[背景]白细胞介素-33(Interlukin-33,IL-33)属于IL-1家族成员,在固有免疫和获得性免疫中都发挥着重要作用。在病毒感染中,IL-33被发现具有促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答、清除感染细胞的作用。在肿瘤免疫应答中,IL-33在某些肿瘤中通过促进自然杀伤细胞(NK)细胞、树突状细胞、及CTL细胞的功能,激发抗肿瘤免疫应答,从而发挥抑制肿瘤生长的作用。肿瘤疫苗是有前景的肿瘤免疫治疗策略,但目前缺乏显著临床疗效,可能的原因之一是肿瘤系统和局部免疫抑制机制的建立,限制了疫苗诱导抗肿瘤效应细胞产生及其抗瘤能力发挥。化疗是临床重要的肿瘤治疗手段,化疗药物除直接杀伤肿瘤细胞,还可能通过引起肿瘤细胞免疫原性死亡(ICD)而激发抗肿瘤免疫。以IL-33的免疫调控作用联合疫苗或化疗药物诱导肿瘤细胞ICD激发抗肿瘤效应细胞产生,可能获得协同效应,实现更强的肿瘤干预。[目的]本研究旨在利用TC-1肿瘤模型探讨外源性给予IL-33对小鼠抗肿瘤免疫的影响,并考察重组IL-33与化疗药物及肿瘤抗原特异HPV 16治疗性疫苗联合应用的抗肿瘤效应,为肿瘤免疫治疗提供新的思路与策略。[方法]首先,在C57BL/6小鼠TC-1移植肿瘤模型中考察肿瘤生长不同阶段外源性给予重组IL-33对肿瘤生长及免疫应答的影响;然后,建立肿瘤直径为5-6 mm的荷瘤小鼠,经瘤内注射不同浓度的四种化疗药物,考察肿瘤生长情况、体重变化情况及死亡率,筛选出合适的化疗药物及其工作浓度,同时,在体外以不同化疗药处理肿瘤细胞,通过流式细胞术检测药物引起肿瘤细胞凋亡及免疫原性死亡(ICD)的情况。最后,以治疗性免疫策略在肿瘤完全建立的情况下,进行外源性IL-33分别与化疗药物瘤内注射以及呈递HPV16 E7肽表位的重组乙肝核心抗原病毒样颗粒(VLPs)疫苗(HBcAg/E749-57 VLPs)的联合干预。[结果]重组IL-33在肿瘤移植早期的干预对小鼠TC-1肿瘤抑制作用最为显著,当肿瘤直径达2-3mm和5-6mm后IL-33干预作用减弱。当肿瘤长到5-6mm时,小鼠瘤内注射四种不同的化疗药物,结果显示化疗药奥沙利铂(OXA)显著抑制TC-1肿瘤生长,且对小鼠安全;在体外以OXA处理TC-1肿瘤细胞可明显促进细胞凋亡,且有效诱导ICD关键分子钙网蛋白(CRT)的膜转运。在对荷瘤小鼠的治疗性干预中,外源性IL-33与OXA瘤内注射联合干预较单独干预显著抑制了肿瘤细胞生长、激发了较强的肿瘤抗原特异性CTLs/Th1型细胞免疫应答、显著抑制了 MDSC细胞的产生,联合干预更显著促进了 CTLs细胞在肿瘤中的浸润。此外,外源性IL-33与治疗性HPV疫苗联合干预,较之单独干预显示出更显著、持久的肿瘤生长抑制作用,同时激发了更强的肿瘤抗原特异性CTLs/Th1细胞免疫应答,并显著抑制MDSC和Treg细胞的产生。虽然单独IL-33干预会增强MDSC细胞的肿瘤浸润,但在与HPV治疗性疫苗联合干预中未促进MDSC的聚集。[结论]外源性IL-33单独干预TC-1肿瘤模型可有效调控肿瘤免疫应答、显著抑制肿瘤生长,且对化疗药物或治疗性HPV疫苗的抗肿瘤作用具有协调作用,为肿瘤临床治疗提供了新的策略。