【摘 要】
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炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）,是一种病理机制复杂的慢性肠道疾病,缺乏有效治愈方式,仅能通过外科手术、药物等手段进行缓解及延缓疾病复发。因此,明确IBD的发病机制,寻找有效药物进行IBD防治具有重要意义。白细胞介素33（IL-33）是IL-1家族的多功能细胞因子,在细胞内作为核转录因子调控基因表达,而在感染或细胞损伤时,IL-33作为“警报素”被释放到组织中,通
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炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）,是一种病理机制复杂的慢性肠道疾病,缺乏有效治愈方式,仅能通过外科手术、药物等手段进行缓解及延缓疾病复发。因此,明确IBD的发病机制,寻找有效药物进行IBD防治具有重要意义。白细胞介素33（IL-33）是IL-1家族的多功能细胞因子,在细胞内作为核转录因子调控基因表达,而在感染或细胞损伤时,IL-33作为“警报素”被释放到组织中,通过与ST2受体结合,激活多种免疫细胞,在炎症性疾病中发挥免疫调节作用。目前,围绕IL-33在炎症性肠病进展中的潜在作用已有系列研究,但其确切机制仍未明确。胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）是TGF-β超家族的远亲,广泛存在于多种组织中,包括脑、肠、肾等。GDNF在维持肠上皮组织完整性、缓解肠道炎症方面发挥重要作用。本课题组前期发现IL-33可调节星形胶质细胞分泌GDNF等神经营养因子缓解缺血性脑损伤。通过建立小鼠溃疡性结肠炎模型,我们深入探讨IL-33对肠道上皮细胞分泌GDNF的影响及其在IBD发生发展中的作用。研究目的:探讨IL-33对溃疡性结肠炎小鼠肠道上皮细胞分泌神经营养因子的影响及其在IBD发生发展中的作用。研究方法:建立葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导急性小鼠结肠炎模型,观察野生型（WT）和IL-33受体缺失(ST2-/-)型小鼠发病差异。外源性IL-33处理,测定小鼠体重变化、疾病活动指数（DAI）、组织病理学变化等评价实验动物宏观和微观组织病理损伤情况,AB-PAS染色法观察肠黏液层的完整性,Western blot、RT-PCR、免疫组织染色检测结肠组织中IL-33、ST2、紧密连接蛋白、RET、GDNF家族配体和MLCK的表达及分布,明确IL-33对结肠组织病理损伤症状及其通透性的影响。采用肠类器官建立DSS诱导肠上皮屏障的损伤模型,检测IL-33对DSS肠类器官通透性、紧密连接蛋白、神经营养因子及受体表达的影响及潜在作用机制。研究结果:1、IL-33在DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎中的作用建立2%DSS诱导的小鼠急性溃疡性结肠炎模型。IL-33处理可使疾病小鼠体重回升,杯状细胞数量增多,缓解结肠组织病理损伤等状况,提示IL-33能显著改善DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎症状。同时,Western blot和免疫荧光结果显示,IL-33明显上调紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1和Occludin表达。与野生型小鼠相比,ST2-/-小鼠建立疾病模型后,体重显著降低,结肠组织损伤严重,DAI评分升高,肠道屏障功能严重受损,且IL-33处理无效。2、IL-33调节GDNF/RET信号缓解小鼠溃疡性结肠炎RT-PCR和组织免疫染色结果显示IL-33上调溃疡性结肠炎小鼠肠道GDNF家族配体（GDNF、ARTN、NRTN、PSPN）及受体RET表达。而经受体RET激酶抑制剂GSK3179106（GSK31）处理后,IL-33缓解溃疡性结肠炎的作用被抑制,并出现体重下降,结肠萎缩严重,DAI评分和结肠组织病理评分显著升高,紧密连接蛋白表达下降,MLCK蛋白表达升高。而腹腔注射GDNF可缓解小鼠溃疡性结肠炎,促进肠上皮屏障损伤修复。3、IL-33调节肠上皮屏障损伤修复的作用机制建立DSS诱导的小肠类器官模型,IL-33处理改善肠类器官活性,降低肠类器官通透性,上调GDNF、受体RET和紧密连接蛋白m RNA的表达,同时降低MLCK m RNA的表达。而在ST2-/-小肠类器官中,IL-33处理无效。在RET抑制剂处理的DSS肠类器官中,IL-33对肠上皮屏障的修复作用被抑制。GDNF处理DSS诱导的小肠类器官,明显降低肠类器官通透性和MLCK m RNA表达,而MLCK抑制剂（ML-7）处理后,MLCK m RNA表达下降,同时GDNF上调紧密连接蛋白m RNA表达。结论:IL-33通过结合其特异性受体ST2,促进神经营养因子GDNF及其受体RET表达,抑制MLCK表达,上调紧密连接相关蛋白生成,改善肠上皮屏障通透性,从而促进溃疡性结肠炎小鼠肠上皮屏障损伤修复和功能重塑。
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