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背景和目的：近年来，糖尿病与阿尔兹海默症之间的关系逐渐受到学者重视，糖尿病与神经退行性变导致的认知功能障碍之间存在着明显相关性。临床应用中，GLP-1受体激动剂在其血糖控制疗效受到肯定的同时，神经保护作用也颇受关注。本课题以老年性痴呆致病核心物质--β淀粉样蛋白诱导建立神经细胞凋亡模型，通过检测神经细胞存活信号通路变化，并运用GLP-1受体激动剂——Exendin-4，来研究GLP-1受体激动剂对β淀粉样蛋白诱导神经细胞凋亡的作用，及该作用与神经细胞存活信号通路的关系，从而探讨Exendin-4的神经保护机制和药理作用靶点。方法：选用PC12神经细胞作为研究对象，以不同浓度（0.1～10μmol/L）Aβ(1-42)寡聚体诱导刺激3～24h，模拟PC12神经细胞凋亡模型，MTT法检测神经细胞存活率。在此基础上，以不同浓度（100～500nmol/L）Exendin-4预处理PC12神经细胞， MTT法观察Exendin-4对Aβ(1-42)寡聚体诱导PC12神经细胞凋亡的保护作用，并选定一个合适浓度，进一步通过DAPI染色，流式细胞分析法及活性Caspase-3蛋白表达的变化研究该保护作用。Western blot检测Akt、p-Akt、CREB、p-CREB、Bcl-2蛋白在Aβ(1-42)寡聚体（10μmol/L）作用下各时间点（0、6、12、24、36h）表达情况，并检测Exendin-4是否通过神经细胞存活信号通路影响Aβ(1-42)寡聚体诱导PC12神经细胞发生凋亡性损伤。结果：Aβ(1-42)寡聚体明显抑制PC12神经细胞的生长，且这种抑制作用具有一定量效和时效关系（P <0.01）。经Exendin-4预处理后，各组细胞存活率与Aβ(1-42)寡聚体单独处理组相比较均有不同程度提高（P <0.01）。经Exendin-4（300nmol/L）预处理组较Aβ(1-42)寡聚体单独处理组相比，普通光学显微镜观察、DAPI染色及流式细胞分析法均提示Exendin-4预处理组PC12神经细胞凋亡有所减少，而caspase-3活性片段表达量则下降了35.3%（P <0.01）。Aβ(1-42)寡聚体诱导PC12神经细胞凋亡过程中，神经细胞存活信号通路中Akt、CREB的活化与抗凋亡蛋白Bcl-2的表达随着Aβ(1-42)寡聚体的作用时间延长逐渐降低。经Exendin-4（300nmol/L）预处理组与Aβ(1-42)寡聚体单独处理组相比，神经细胞存活信号通路中p-Akt的活化增加了1.20倍（P <0.01），同样，p-CREB活化也增加了1.10倍（P <0.01），而Bcl-2表达量则增加了1.68倍（P <0.01）。结论：Aβ(1-42)寡聚体诱导的PC12神经细胞凋亡这一病理过程与神经细胞存活信号通路被抑制密切相关。GLP-1受体激动剂Exendin-4能够抑制Aβ(1-42)寡聚体所致神经细胞凋亡，该作用可能与Exendin-4激活神经细胞存活信号通路的作用有关。