【摘 要】
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牛肠道病毒（bovine enterovirus,BEV）和柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒等同属于小RNA病毒科（Picornaviridae）肠道病毒属的成员。BEV感染能够在临床上引起牛呈现以消化系统和呼吸系统症状为主要特征的传染病,且可与其它病毒混合感染,给我国养牛业造成了较为严重的经济损失。前期研究发现,HY12毒株对小鼠具有很高的侵袭力,感染后短时间就能够在多个组织中定殖,甚至能够侵袭中枢神
【基金项目】
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“十三五”国家重点研发计划资助项目（2016YFD0500904、2017YFD0500104）； 国家自然科学基金资助项目（31572531）；
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牛肠道病毒（bovine enterovirus,BEV）和柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒等同属于小RNA病毒科（Picornaviridae）肠道病毒属的成员。BEV感染能够在临床上引起牛呈现以消化系统和呼吸系统症状为主要特征的传染病,且可与其它病毒混合感染,给我国养牛业造成了较为严重的经济损失。前期研究发现,HY12毒株对小鼠具有很高的侵袭力,感染后短时间就能够在多个组织中定殖,甚至能够侵袭中枢神经系统,引起小鼠出现神经症状。NLRP3炎性小体作为先天性免疫的重要组成成分,能够识别多种病毒等病原微生物感染产生的病原相关分子模式和危险相关分子模式,促进IL-1β和IL-18等细胞因子的分泌,介导机体早期抗感染免疫。为进一步探明BEV在感染初期宿主抗感染免疫的机制,本研究应用HY12肠道病毒感染小鼠和小鼠原代腹腔巨噬细胞（后简称巨噬细胞）,通过采用Western blot、Q-PCR、基因过表达和基因敲低、免疫组化等技术方法,检测NLRP3炎性小体信号通路的相关基因的表达情况,进而阐明NLRP3炎性小体信号通路在宿主抗HY12感染的机制。结果显示小鼠和巨噬细胞感染HY12后,其血清中或细胞上清中的IL-1β的表达显著上升,表明宿主在感染HY12毒株后,能够促进IL-1β的分泌。同时,巨噬细胞感染HY12后,caspase-1和其活化形式P20的表达显著上调,而caspase-1敲低的巨噬细胞在感染HY12毒株后其IL-1β分泌显著下降,表明caspase-1在调控IL-1β的表达中发挥重要作用。进一步研究发现,巨噬细胞感染HY12后,NLRP3的m RNA水平和蛋白水平显著上升,而敲除NLRP3的小鼠原代腹腔巨噬细胞和ASC缺失细胞系RAW264.7感染HY12后,其细胞上清中IL-1β分泌显著降低;同时,NLRP3敲除小鼠感染HY12后,其血清中IL-1β的含量也显著低于正常小鼠,表明宿主在感染HY12后引发的IL-1β表达是通过激活NLRP3炎性小体通路实现。此外,本研究应用构建的NLRP3过表达巨噬细胞,探究了NLRP3信号通路激活后对HY12复制的影响,结果显示在过表达NLRP3的巨噬细胞中,HY12复制能力显著下降,而在NLRP3敲除的小鼠原代腹腔巨噬细胞和RAW264.7中,HY12的复制能力则显著提高。上述结果阐明宿主在感染HY12后能够通过激活NLRP3炎性小体通路来抑制HY12的复制的机理,为今后探索与研发抑制HY12感染的靶标分子奠定了基础。
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