【摘 要】
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HSP90是一种高度保守的分子伴侣蛋白,与肿瘤的发生发展过程有着密切的关系。很多致癌蛋白均为HSP90的客户蛋白。当抑制剂作用于HSP90时,客户蛋白被释放并经蛋白酶体降解,阻断肿瘤增殖信号通路的多个靶点,从而导致肿瘤细胞死亡。因此,HSP90是开发癌症治疗药物的重要靶点,研究有效的HSP90抑制剂对于新药研发具有积极的意义。本课题组通过虚拟筛选和体外抗肿瘤活性测试发现了一系列2-芳基咪唑烷类化合
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HSP90是一种高度保守的分子伴侣蛋白,与肿瘤的发生发展过程有着密切的关系。很多致癌蛋白均为HSP90的客户蛋白。当抑制剂作用于HSP90时,客户蛋白被释放并经蛋白酶体降解,阻断肿瘤增殖信号通路的多个靶点,从而导致肿瘤细胞死亡。因此,HSP90是开发癌症治疗药物的重要靶点,研究有效的HSP90抑制剂对于新药研发具有积极的意义。本课题组通过虚拟筛选和体外抗肿瘤活性测试发现了一系列2-芳基咪唑烷类化合物作为HSP90抑制剂,本论文以代表性化合物LXX-001为先导化合物,以增强其稳定性与抗肿瘤活性,开发具有新型结构的HSP90抑制剂为研究目标。基于计算机辅助药物设计,利用片段替换策略,得到了中心骨架结构分别为咪唑环和嘧啶环的两类目标化合物。利用Suzuki偶联反应等合成反应得到1-苄基-2,4-二芳基咪唑类化合物YM-1～YM-16和2,4-二苄氧基-5-芳基嘧啶类化合物YM-17～YM-32。所有化合物的结构经~1H NMR,13C NMR和高分辨质谱确证。对乳腺癌细胞系的抗肿瘤细胞增殖实验结果显示,对于MCF-7、MDA-MB-231、4T1三种细胞系而言,部分化合物具有良好的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,中心骨架为咪唑环的化合物YM-11和中心骨架为嘧啶环的化合物YM-25对MCF-7、MDA-MB-231、4T1细胞系中表现出了良好的增殖抑制活性,IC50在低微摩尔水平。蛋白水平检测目标化合物对HSP90客户蛋白的影响显示YM-11和YM-25均能显著抑制AKT和ERK的表达。荧光偏振实验表明目标化合物对HSP90α的结合力与阳性对照相当。分子对接实验结果也表明YM-11和YM-25小分子均能占据HSP90 N末端的ATP结合空腔。本论文开发出抗乳腺癌细胞增殖活性较强的小分子HSP90抑制剂,研究成果可以为HSP90小分子抑制剂的研究及进一步的抗肿瘤药品开发奠定基础。
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