乳腺癌是女性患者癌症相关死亡率的第二大原因。原发性肿瘤仅占癌症死亡的10%,大多数原发性乳腺癌在局限于乳腺时不会影响生存率,其高发病率和高死亡率主要归因于发生恶性转移。传统的化疗方法虽然对恶性肿瘤的局部病灶有一定疗效,但其抗转移能力不强,不良反应严重。因此,迫切需要研究一种安全有效的抑制乳腺癌生长和转移的策略。近年来,天然化合物（如表没食子儿茶素没食子酸酯、白藜芦醇和染料木素等）在癌症治疗中引起了越来越多的关注。其中,槲皮素是一种常见的天然黄酮类化合物,不仅具有抗增殖作用,而且也具有促凋亡活性,其发挥作用的途径是破坏线粒体、诱导应激蛋白和激活半胱氨酸蛋白酶。此外,最近的研究表明,槲皮素能有效地抑制糖酵解,从根本上切断肿瘤转移的能量供应。虽然槲皮素在乳腺癌及其肺转移的治疗中具有多种有益的作用,但其水溶性差,生物利用度低,在体内代谢率高,因此在医学上的应用受到很大限制。在刺激响应型纳米粒子发展的背景下,基于肿瘤部位多种生物环境刺激因素（如酸度、氧化还原状态和某些酶的浓度）经常同时发生变化的事实,单一刺激响应型的纳米粒子在实际应用中的给药效率远远达不到预期效果。因此,最好使单个纳米药物递送体系同时具备对多重刺激的响应性。再生丝素蛋白（RSF）是一种美国食品药物监督管理局（FDA）批准的天然大分子,用于手术缝合线已有数千年历史。Kaplan研究组报道,再生丝素蛋白纳米粒子具有明显的p H依赖性药物释放特性。最近,我们的研究小组不仅证实了基于再生丝素蛋白的纳米粒子的p H响应特性,而且进一步发现它们还具有明显的活性氧（ROS）/谷胱甘肽（GSH）刺激响应性。此外,我们还发现它们对酸（p H）和活性氧（ROS）的响应是由于它们与维持其二级结构稳定的氢键相互作用,进而导致β-折叠结构被破坏,而它们的GSH响应则归因于再生丝素蛋白分子内二硫键的断裂。配体介导的主动靶向被认为是提高肿瘤细胞对纳米治疗药物的细胞摄取率的有效策略。从噬菌体展示肽库中筛选出的一种环状九肽LyP-1,它的主要受体是一种被称为p32/g C1q-R/HABP1的蛋白质,该蛋白在肿瘤细胞和线粒体表面都高度过度表达。LyP-1有可能引导药物递送体系从肿瘤血管外渗透到肿瘤组织甚至肿瘤组织的缺氧区。因此,我们有理由预期LyP-1与纳米粒子表面的结合可以促进肿瘤细胞在整个肿瘤组织中对其的摄取,并促进纳米药物在线粒体部位特异性的积累。在本研究中,我们将槲皮素负载到基于再生丝素蛋白的纳米粒子中,并用肿瘤归巢肽LyP-1对其表面进一步功能化用于乳腺癌及其肺转移的治疗。所制备的LyP-1-QU-NPs具有理想的粒径和负zeta电位,对多种生物刺激（p H、ROS和GSH）有特异性反应。我们进一步发现这些NPs可被4T1细胞有效地内化,并通过抗增殖、促凋亡、抗糖酵解和促进自噬,对癌细胞的增殖、迁移和侵袭有明显的抑制作用。体内实验表明LyP-1-QU-NPs可在肿瘤组织线粒体中特异性积累,有效地抑制乳腺癌的生长和肺转移,延长4T1移植瘤小鼠的生存期。这些研究清楚地证明了基于丝素蛋白的纳米药物对转移性乳腺癌靶向化疗的治疗潜力。