多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的恶性血液肿瘤,目前其治疗手段以化疗和分子靶向治疗为主,通常面临着毒副作用大、耐药易复发等挑战,至今仍无法完全治愈,且致死率较高。达雷木单抗由于其特异性强、受体亲和力高以及独特的抗肿瘤活性,自2015年底进入市场以来在MM治疗中受到越来越多的关注,已由最初的四线治疗升级为一线治疗。其在临床上可作为单一药物或与其它小分子药物联合使用,虽然疗效显著,但依然存在着抗体用量大、价格昂贵、耐药以及化疗药潜在的毒副作用等问题。基于此,本论文设计制备了达雷木单抗修饰的多功能聚合物囊泡纳米药物以实现原位MM的CD38特异性靶向治疗。论文第一章简单介绍了 MM的现状、临床治疗方案及达雷木单抗的临床应用,并对用于MM治疗的纳米药物尤其是主动靶向纳米药物进行了概述。论文第二章设计制备了集尺寸小、双硫交联、高效稳定装载硫酸长春新碱（VCR）及CD38特异性靶向于一身的达雷木单抗修饰的聚合物囊泡纳米药物（Dar-Ps-VCR）,用于原位MM的高效靶向化疗。Dar-Ps-VCR由两亲性聚合物聚乙二醇-b-聚（三亚甲基碳酸酯-co-二硫戊环三亚甲基碳酸酯）-b-聚天冬氨酸（PEG-P（TMC-DTC）-KD5）和N3-PEG-P（TMC-DTC）共组装形成双硫交联囊泡的同时,通过静电作用高效装载VCR,随后通过张力触动的点击化学反应在其表面键合达雷木单抗而得到。Dar-Ps-VCR的载药效率高达95%,粒径较小（40～50 nm）,单抗键合效率高于94%且表面密度方便可调,具备优异的稀释和血清稳定性,而在还原条件下可快速响应释放VCR。细胞实验表明表面接有4.4个达雷木单抗的Dar-Ps-VCR靶向性最好,可特异性靶向并高效杀伤CD38高表达的LP-1 MM细胞,其细胞毒性相比游离VCR、非靶向Ps-VCR和CD38低表达的MV4-1 1白血病细胞分别提高了 20、12和20倍,且对正常的L929成纤维细胞毒性极小。体内实验表明在原位LP-1-Luc MM小鼠模型中,Dar-Ps-VCR可高效靶向至肿瘤部位,显著抑制肿瘤生长,有效减缓小鼠的溶骨性病变并大幅延长其生存期,中位生存时间由游离VCR和Ps-VCR组的51-52天延长至156天。相比单药治疗,多药联合可同时作用于多个信号通路,有效杀伤肿瘤细胞并降低耐药性和毒副作用。在第二章的基础上,论文第三章进一步研究了达雷木单抗修饰的多功能聚合物囊泡共载VCR和阿霉素盐酸盐（DOX·HCl）在原位LP-1-Luc MM模型中的靶向联合治疗效果。囊泡纳米药物Ps-VCR/DOX的粒径约为35 nm,VCR和DOX·HCl的包载效率多在70%以上,二者的比例方便可调,其中当质量比为1:4时,协同效果最佳。细胞实验表明Dar-Ps-VCR/DOX可高效递送并释放药物至CD38高表达的LP-1 MM细胞,展示出较好的协同杀伤效果,其细胞毒性相比非靶向的Ps-VCR/DOX 提高了 8.8 倍。此外,Dar-Ps-VCR/DOX 可高效抑制原位 LP-1-Luc MM的生长,相比非靶向Ps-VCR/DOX及单药囊泡Dar-Ps-VCR和Dar-Ps-DOX组,有效延长了小鼠的生存期,并降低了血清中M蛋白和本周蛋白的含量。论文第四章对全文的工作做了总结并对下一步的工作进行了展望。