背景:结节病（sarcoidosis）是一种病因不明的多系统性肉芽肿疾病,典型病理特征是形成非坏死性肉芽肿结构,约90%累及肺部（包括纵隔淋巴结）。结节病临床表现具有很大的异质性,约1/3患者出现疾病进展形成肺纤维化。结节病发病机制尚不十分明确,目前认为可能是具有遗传易感性的个体在环境/职业暴露或外源性感染后,CD4+T淋巴细胞介导的免疫反应失衡,从而导致炎症反应持续存在形成肉芽肿。肉芽肿反复接受炎症刺激,巨噬细胞发生表型转化,由促炎性M1型巨噬细胞转化为促纤维化性M2型巨噬细胞,可能参与和诱导结节病肺纤维化形成。目的:探讨结节病患者体内各CD4+效应T淋巴细胞和免疫调节淋巴细胞分布与结节病发病、疾病活动和肺纤维化表型的相关性,评价巨噬细胞表型转化在结节病肺纤维化形成中的作用。内容:分析76例结节病患者外周血或/和支气管肺泡灌洗液中CD4+T淋巴细胞亚群分布以及支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞表型差异,并与过敏性肺炎、特发性肺纤维化患者和健康对照进行比较,评价其与结节病发病、疾病活动、肺纤维化形成和疾病预后的相关性。通过建立小鼠结节病肺纤维化模型,比较不同阶段小鼠肺内巨噬细胞表型差异,评价巨噬细胞表型转化在结节病肺纤维化形成中的作用。方法:通过流式细胞术对结节病患者外周血和支气管肺泡灌洗液中CD4+T淋巴细胞亚群分布以及支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞表型进行分析。通过建立小鼠结节病肉芽肿和肺纤维化模型,比较不同疾病阶段小鼠肺内巨噬细胞表型差异。结果:肺外受累结节病患者支气管肺泡灌洗液中初始T淋巴细胞分布频率低于仅肺部受累结节病患者,外周血有降低趋势。活动期和纤维化型结节病患者外周血中Tregs分布频率升高,且与血清ACE水平和支气管肺泡灌洗液中CD4/CD8比值正相关,接受免疫调节治疗Tregs分布频率降低。活动期结节病患者外周血中Tregs分布频率高于过敏性肺炎患者和健康对照。纤维化型结节病患者外周血中Tregs分布频率高于特发性肺纤维化患者。结节病患者支气管肺泡灌洗液中CD4+T淋巴细胞和Th17.1淋巴细胞分布频率高于过敏性肺炎和特发性肺纤维化患者,Tregs分布频率低于特发性肺纤维化患者。不同于过敏性肺炎和特发性肺纤维化,结节病患者支气管肺泡灌洗液中Th17.1淋巴细胞分布频率和Th17.1/Tregs 比值高于外周血。结节病患者随访1年,外周血中CD4+T淋巴细胞分布频率降低,初始T淋巴细胞分布频率升高,Tregs分布频率无明显变化,活化Tregs分布频率降低。慢性进展性结节病患者支气管肺泡灌洗液中Th17.1淋巴细胞分布频率降低。结节病患者支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞比例、CD163和CD206平均荧光强度低于特发性肺纤维化患者,CD163和CD206平均荧光强度分别与支气管肺泡灌洗液中Th17.1淋巴细胞和活化Tregs分布频率负相关。结节病患者血清和支气管肺泡灌洗液中IL-13水平低于特发性肺纤维化患者。小鼠结节病模型中,巨噬细胞表型在肉芽肿阶段以M1型为主,肺纤维化阶段以M2型为主,巨噬细胞由M1型向M2型转化介导小鼠肺纤维化形成。结论:结节病患者外周血和支气管肺泡灌洗液中存在Tregs-Th17.1淋巴细胞分布失衡,外周血中Tregs分布频率升高,且与疾病活动、纤维化表现、疾病预后密切相关,支气管肺泡灌洗液中Th17.1淋巴细胞分布频率升高且局限于肺内。结节病患者支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞比例降低,M2型巨噬细胞表型减少。小鼠结节病肉芽肿和肺纤维化疾病模型中,巨噬细胞由M1型向M2型转化介导小鼠肺纤维化形成。