【摘 要】
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蛋白质降解途径对于生命体活动的维持十分重要,目前已发现主要存在两种蛋白质降解系统:蛋白酶体降解系统和溶酶体降解系统。在蛋白酶体降解系统中,大部分蛋白质的降解是通过26S蛋白酶体降解过程来完成的。但是有些蛋白也可以通过11S蛋白酶体激活因子REGγ介导的降解过程,该过程是不依赖泛素化及ATP的。REGγ作为REG家族的一员,越来越多的研究结果表明REGγ在肿瘤中出现了异常表达,并与肿瘤的发生发展密切
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蛋白质降解途径对于生命体活动的维持十分重要,目前已发现主要存在两种蛋白质降解系统:蛋白酶体降解系统和溶酶体降解系统。在蛋白酶体降解系统中,大部分蛋白质的降解是通过26S蛋白酶体降解过程来完成的。但是有些蛋白也可以通过11S蛋白酶体激活因子REGγ介导的降解过程,该过程是不依赖泛素化及ATP的。REGγ作为REG家族的一员,越来越多的研究结果表明REGγ在肿瘤中出现了异常表达,并与肿瘤的发生发展密切相关。REGγ主要是通过激活20S蛋白酶体降解不同靶蛋白从而调控相关的信号通路。在REGγ介导的蛋白质降解途径中,REGγ是如何控制20S核心颗粒的门控?REGγ是如何识别其靶蛋白的呢?尚未见报道。本论文主要通过优化体外纯化REGγ、20S核心颗粒和His-HCV Core protein（1-151）蛋白纯化方案,体外孵育后在冷冻电镜下观察,构建三维模型,进一步去解析REGγ-20S蛋白酶体复合物和REGγ-His HCV Core protein复合物结构。经过大量实验,得到如下结果:1.REGγ蛋白纯化方案采用Profinity e Xact亲和层析纯化,诱导条件:BL21感受态细胞,OD600为0.6,0.2 m M IPTG,16℃诱导12 h;2.20S核心颗粒纯化方案采用新生牛血作为原材料进行纯化,分别通过Hitrap Q离子交换柱、凝胶过滤层析柱和CHT-1柱进行纯化,可得到质量和浓度较好的20S核心颗粒;3.His-HCV Core protein蛋白纯化方案采用包涵体纯化,诱导条件:Rosetta感受态细胞,OD600为1.0,1 m M IPTG,25℃诱导5h;4.REGγ-20S蛋白酶体复合物结构解析结果显示REGγC末端第254位氨基酸起着重要的作用。REGγC末端会插入到α3-α4口袋、α5-α6口袋和α6-α7口袋中,可能与20S核心颗粒的α环亚基的氨基酸形成氢键,起着控制开关的作用。
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