【摘 要】
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目的:本课题通过探究常氧和乏氧状态下电离辐射对脑胶质瘤cGAS-STING-IFNI通路的调控作用及其机制,探索激活脑胶质瘤cGAS-STING-IFNI通路的新思路,以期在脑胶质瘤放疗的同时激活抗肿瘤免疫反应,提高治疗效果。方法:不同剂量X射线照射常氧或乏氧培养24 h的人脑胶质瘤细胞U251和T98G细胞24 h后,通过激光共聚焦显微镜观察双链DNA（double strand DNA,dsD
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目的:本课题通过探究常氧和乏氧状态下电离辐射对脑胶质瘤cGAS-STING-IFNI通路的调控作用及其机制,探索激活脑胶质瘤cGAS-STING-IFNI通路的新思路,以期在脑胶质瘤放疗的同时激活抗肿瘤免疫反应,提高治疗效果。方法:不同剂量X射线照射常氧或乏氧培养24 h的人脑胶质瘤细胞U251和T98G细胞24 h后,通过激光共聚焦显微镜观察双链DNA（double strand DNA,dsDNA）在细胞胞浆中的分布,干扰素调节因子3（interferonregulatoryfactor3,IRF3）在核内外的表达情况;通过实时定量PCR检测环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase,cGAS）、干扰素刺激基因（interferon stimulating genes,ISGs）（如 MX 肌动蛋白样 GTP 酶 1（MX dynamin like GTPase 1,MX1）、C-X-C 基序趋化因子 10（C-X-C motif chemokine ligand 10,CXCL10）、β1干扰素（interferon beta 1,IFNβ1）等）和三重修复核酸外切酶1（three prime repair exonuclease 1,TREX1）的相对表达量;利用 Western blot 检测 IFR3、p-IRF3 蛋白表达量的变化;通过ELISA实验检测细胞中环鸟苷酸腺苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate,cGAMP）、上清中 β 干扰素（interferon-beta,IFN-β）的产量;构建含慢病毒载体,经慢病毒转染建立稳定敲低TREX1的U251和T98G细胞株;利用EdU细胞增殖实验筛选适宜的金属离子和浓度;通过免疫荧光显微镜观察树突状细胞（Dendritic Cells,DCs）的吞噬能力;通过流式细胞实验检测DCs的表型变化;利用Transwell实验检测DCs的迁移能力。结果:常氧下脑胶质瘤细胞U251和T98G细胞胞浆中的dsDNA的累积量,cGAS和ISGs（MX1、IFNβ1、CXCL10）的相对表达量,IRF3和p-IRF3蛋白表达量,细胞中2’3’-cGAMP和上清中IFN-β的产量,均在0-16 Gy X射线范围时随着照射剂量的增加而增加,而在单次大剂量辐射（24 Gy）中反而减少。U251和T98G细胞敲低TREX1后这种现象被逆转。同时乏氧能有效减少电离辐射引起的脑胶质瘤细胞胞浆中dsDNA的累积量,cGAS和ISGs的相对表达量,IRF3和p-IRF3的蛋白表达水平,细胞中2’3’-cGAMP和上清中IFN-β的产量等。在相同浓度的不同金属离子中,Mn2+对8 Gy X射线照射条件下的脑胶质瘤细胞辐射响应更灵敏。Nn2+联合8 Gy X射线照射可明显增强常氧或乏氧U251和T98G细胞中cGAS的相对表达量,IRF3和p-IRF3的蛋白表达量,细胞中2’3’-cGAMP和上清中IFN-β的产量。此外,Mn2+联合8 GyX射线照射脑胶质瘤的细胞上清促进了 DCs的成熟和迁移,其吞噬能力减弱,表面共刺激因子表达增加,迁移能力增强。结论:电离辐射对脑胶质瘤cGAS-STING-IFN Ⅰ信号通路的激活随着照射剂量的增加而增强,而乏氧可明显抑制电离辐射对该通路的激活作用。单次大剂量辐射（24 Gy）可通过诱导TREX1降解胞浆dsDNA影响对cGAS-STING-IFN Ⅰ信号通路的激活作用。锰离子可明显提高电离辐射对常氧或乏氧脑胶质瘤细胞cGAS-STING-IFNI通路的激活作用,促进DCs的成熟和迁移,增强抗肿瘤免疫效果。锰离子具有成为脑胶质瘤放疗联合抗肿瘤免疫治疗增敏剂的重要潜能,值得进一步研究。
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