【摘 要】
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目的:肺癌是导致人类死亡最为常见的恶性肿瘤之一,尽管肺癌的诊断和治疗取得了重大进展,但肺癌的发病机制仍不明确,有研究表明P53基因突变与肺癌的发生、发展有一定联系。氡是仅次于吸烟的肺癌致病因子,目前研究主要集中在氡致肺癌的流行病学调查,有关的动物实验与分子机制研究十分缺乏。本研究通过建立支气管上皮细胞（BEAS-2B）和P53基因敲除的BEAS-2B细胞的恶性转化模型,研究P53及其靶基因在氡致支
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目的:肺癌是导致人类死亡最为常见的恶性肿瘤之一,尽管肺癌的诊断和治疗取得了重大进展,但肺癌的发病机制仍不明确,有研究表明P53基因突变与肺癌的发生、发展有一定联系。氡是仅次于吸烟的肺癌致病因子,目前研究主要集中在氡致肺癌的流行病学调查,有关的动物实验与分子机制研究十分缺乏。本研究通过建立支气管上皮细胞（BEAS-2B）和P53基因敲除的BEAS-2B细胞的恶性转化模型,研究P53及其靶基因在氡致支气管上皮细胞恶性转化过程中的作用。方法:（1）本课题组前期建立了 BALB/c小鼠染氡模型、BEAS-2B恶性转化模型和P53基因敲除BEAS-2B细胞模型。在此基础上,检测染氡小鼠肺组织的P53基因及其靶基因的表达变化。随后对BEAS-2B细胞和P53基因敲除的BEAS-2B细胞进行长期氡染毒,染氡过程中,先选取BEAS-2B染氡细胞组（2B-Rn）和P53基因敲除的BEAS-2B染氡细胞组（P53 KO-Rn）这两组的0、5、10代进行实验,检测细胞早期染氡后增殖能力以及细胞ATP水平变化。（2）对两组细胞的10、20、30代分别进行细胞增殖、软琼脂克隆、侵袭实验和划痕实验,观察长期染氡后细胞是否发生了恶性转化,以及P53基因的敲除是否加速了染氡细胞的恶性转化过程,使细胞恶性转化程度更深。（3）通过检测线粒体相关指标和P53及其靶基因的表达,探讨氡及其子体致支气管上皮细胞恶性转化过程中P53及其靶基因对线粒体相关功能的影响。结果:BALB/c染氡小鼠肺组织的P53基因表达水平增加,其靶基因TIGAR、SCO2的表达水平增加,P53R2的表达水平呈现先增加后下降的趋势,提示P53及其靶基因可能参与了氡暴露导致肺损伤的过程。细胞实验结果显示,BEAS-2B细胞和P53基因敲除的BEAS-2B细胞这两组细胞染氡后增殖加快,ATP水平下降。第二部分实验结果显示长期暴露于氡之后BEAS-2B细胞出现了恶性转化的特性,两组细胞染氡30代均显示出明显的上皮-间质转化（EMT）特征,包括细胞迁移能力、侵袭能力的增强以及相关基因表达的失调,即E-钙粘蛋白（E-cadherin）、CK-8的下调以及N-钙粘蛋白（N-cadherin）的上调,细胞增殖、迁移、侵袭和克隆形成能力呈现出随染毒时间延长而增强的趋势。相较于2B-Rn组,P53 KO-Rn组增殖速度更快,形成克隆的时间也更早,克隆更大,侵袭力也更强。第三部分实验结果显示,与2B-Rn组比较,P53 KO-Rn组细胞染氡后mtDNA拷贝数明显下降,ATP水平明显增加,ROS、凋亡水平以及细胞周期都显示更加显著的变化。正常BEAS-2B细胞染氡后P53基因表达水平增加,与2B-Rn组比较,P53 KO-Rn组细胞的SCO2、TIGAR表达水平更低,P53R2表达水平更高。P53基因的敲除使细胞丧失P53的抑癌功能,导致其线粒体相关靶基因TIGAR、SCO2、P53R2的表达代偿性增加或降低。结论:1.染氡后小鼠肺组织的P53基因表达水平增加,其靶基因TIGAR、SCO2的表达水平增加,P53R2的表达水平呈现先增加后下降的趋势;2.氡照射可导致BEAS-2B发生恶性转化,使其具有恶性细胞的相关特征,如侵袭性、迁移性和EMT特性明显增强,在此过程中,线粒体的整体功能下降,能量代谢模式也发生改变。而P53基因的敲除加速了 BEAS-2B恶性转化的过程;3.氡及其子体致BEAS-2B恶性转化研究中发现,P53基因的敲除使其靶基因TIGAR、SCO2、P53R2代偿性增加或降低,更加剧了线粒体功能以及代谢模式的改变。即氡及其子体致BEAS-2B恶性转化过程中,P53基因的敲除使线粒体功能下降,加速了氡照射诱导的细胞恶性转化。
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