麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮，Maltol)是红参加工过程中重要的美拉德反应产物之一，具有很强的抗氧化活性和自由基清除能力。已有证明：Maltol可以在多种动物模型中，通过抑制氧化应激，抗凋亡，抗炎症反应拮抗TAA(硫代乙酰胺)和酒精致小鼠肝纤维化，减轻APAP(对乙酰氨基酚)所致小鼠肝毒性，并通过调控磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路有效改善小鼠肾细胞凋亡。D-半乳糖(D-Gal)是一种天然物质，但过载的D-Gal加速活性氧(ROS)积累，导致氧化应激。当前，D-Gal诱导的亚急性模型已被广泛应用于抗衰老领域的医学研究。本文在课题组先前的研究基础上，通过建立D-Gal诱导的小鼠衰老动物模型，以PI3K/Akt信号通路及老化关键蛋白p53/p21/p16为切入点，较为系统的评价了Maltol对小鼠多组织老化和损伤的保护作用。
　　本文主要取得了如下三方面的研究结果：
　　1、Maltol对D-Gal致衰老小鼠脑组织的保护作用及分子机制
　　本研究探讨Maltol对D-Gal(800 mg/kg/d)腹膜内注射8周所模拟的衰老模型的保护作用。通过Morris水迷宫测试结果可确定，Maltol以50和100mg/kg剂量处理4周显著改善了小鼠的记忆障碍。Maltol可减缓海马中因长期给予D-Gal所致的胆碱乙酰基转移酶(ChAT)活性的降低和乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的升高。Maltol降低大脑中的活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)的水平，并通过增强抗氧化酶活性来降低氧化应激水平。此外，Maltol处理通过增加脑组织中PI3K和Akt的磷酸化蛋白水平，激活Nrf2和HO-1的蛋白表达减缓了D-Gal引起的氧化应激的增加。上述结果清楚地表明，Maltol给药干预能够部分通过激活PI3K/Akt介导的Nrf2/HO-1信号通路而减缓D-Gal诱导的小鼠行为障碍和神经功能缺损。
　　2、Maltol对D-Gal致衰老小鼠肝损伤的保护作用及分子机制
　　研究结果显示，注射D-Gal持续8周会增加小鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)水平，但给予Maltol4周后，ALT水平明显下降。同时，与D-Gal组相比，Maltol治疗组肝组织和血清中包括过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)在内的两种酶活性均有所升高。同样的，Maltol给药组肝组织中细胞色素P450E1(CYP2E1)，脂质过氧化产物(MDA)和4-羟基壬烯(4-HNE)的水平均被显著抑制，这些积极的变化可能与中晚期糖基化终产物(AGEs)的显著恢复有关。有趣的是，本研究证明Maltol给药可减轻D-Gal诱导的老化关键蛋白p53，p21和p16的过表达，并部分激活PI3K/Akt信号通路有效减弱肝细胞凋亡。
　　3、Maltol对D-Gal致衰老小鼠肾损伤的保护作用及分子机制
　　实验结果显示：D-Gal的持续暴露会显著增加血尿素氮(BUN)的水平和肾组织中AGEs的积累，并阻滞HEK293细胞周期，降低细胞活力。而Maltol可以通过抑制MDA的过度产生并增加抗氧化酶的活性来激活与衰老相关的蛋白(p53，p21和p16)从而降低氧化应激水平。免疫荧光实验结果表明：Maltol给药能够显著降低D-Gal导致的肾组织中CYP2E1和4-HNE水平的过表达。此外，Maltol通过下调Bax，上调Bcl-2，减少cytochromec的释放，并降低cleaved-caspase-3蛋白表达水平而减轻D-Gal诱导的肾细胞凋亡。上述发现清楚地表明，Maltol通过部分激活PI3K/Akt信号传导途径有效地减轻了肾细胞的凋亡。
　　综上所述，Maltol通过激活脑中PI3K/Akt介导的Nrf2/HO-1信号通路，减少D-Gal诱导的小鼠行为障碍和神经功能缺损；通过抑制p53/p21/p16和激活PI3K/Akt途径改善D-Gal诱导的小鼠肝肾衰老和损伤。本研究进一步阐释了Maltol可以减缓与年龄有关的组织衰老与损伤，其可能成为减缓大脑衰老过程并刺激内源性抗氧化剂防御能力的潜在药物。同时，本研究也为抗氧化剂在肝肾细胞衰老和损伤中所起的关键作用提供了机制性见解。