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[背景及目的]糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)是糖尿病最常见类型,超过90%。目前在全球有超过4亿糖尿病患者,已成为致死、致残和高额医疗费用的主要原因之一。有研究表明早期体重指标包括出生体重(birth weight,BW)及儿童体重指数(childhood body mass index,CBMI)与T2D的发生明显相关。低的BW和高CBMI均会增加T2D的发生风险。全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)也证实了它们之间一些共同的单核苷酸多态(single nucleotide polymorphisms,SNP),但这些SNP只能解释三者极少量的遗传信息。最近有研究利用多效性已知条件错误发现率(pleiotropy-informed conditional false discovery rate,PCFDR)法成倍地增加了一些疾病及表型新的及共有的SNP的发现率。本研究为了进一步明确T2D与BW/CBMI共有的遗传机制,利用PCFDR法探索T2D与BW/CBMI共效的变异,为探索新的及共同的干预靶点提供依据。[方法]采用了 PCFDR法整合目前全球T2D与BW/CBMI最大的GWAS汇总数据进行双变量分析,以条件错误发现率(conditional false discovery rate,cFDR)<0.05为统计阈值。[结果]1本研究QQ图结果发现以T2D与BW/CBMI均具有较强的富集趋势。2鉴定出的新的及共效的变异2.1以BW及CBMI为条件,分别鉴定出133个及139个与T2D相关的SNP,其中120个和125个是新发现的。2.2以T2D为条件,分别鉴定出13个及37个与BW和CBMI相关的SNP,其中12个和25个是新发现的。2.3发现了9个T2D与BW共效的SNP(7个新的),10个T2D与CBMI新的共效的SNP。2.4证实了CDKAL1和ADCY5基因与低BW及T2D有显著相关,其可能通过胚胎胰岛素假说导致两者发生。2.5证实了GNPDA 基因与高CBMI及T2D有显著相关,其可能通过中枢神经系统对体重的调控导致两者发生。3鉴定出的SNP相对应的基因功能分析3.1基因网络分析结果显示以BW为条件鉴定出相应T2D的靶基因蛋白在的蛋白质-蛋白质相互作用的网络中显示了较强的关联作用,该网络包括细胞过程基因的正调控和RNA聚合酶Ⅱ启动子基因的转录负调控;以CBMI为条件鉴定出相应T2D的靶基因蛋白也显示了类似强度的关联作用,网络包括多细胞生物的发展、解剖结构的形成和细胞成分的正调控等。3.2对BW及T2D的共效基因进行生物医学通路分析结果显示腺苷受体信号通路、G蛋白偶联嘌呤能受体信号转导通路及腺苷酸环化酶激活多巴胺受体信号通路为最显著相关的三条生物医学信号通路(P均<0.01)。[结论]1证实了PCFDR方法在GWAS中鉴定新的基因或变异的强大功效。2鉴定出T2D与BW/CBMI新的及共同的基因或变异,为T2D发病机制的解释增添了新的内容。3为进一步的生物学实验与临床验证提供了理论依据及新的思路。