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本文主要使用了计算机辅助药物设计方法对G蛋白偶联受体(GPCR)中的两类不同受体拮抗剂进行了研究。其中一类是多巴胺(DA)D3受体拮抗剂分子,另一类则是5羟色胺6(5-HT6)受体拮抗剂分子。这是首次对这两类新合成的受体拮抗剂分子的定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR)研究。在对这两类拮抗剂的研究过程中主要采用了诸如三维定量构效关系(3D-QSAR)、同源模建、分子对接和分子动力学模拟等方法。最终建立了的具有一定可靠性和预测能力的模型。具体开展的工作有以下两个方面：第一次对109个具有11种不同骨架类型的DA D3受体拮抗剂分子进行了多样的建模研究。结果表明基于受体的3D-QSAR模型展示出了良好的预测能力。此外,联合等势线分析和基于同源模建蛋白质模型的分子动力学模拟结果表明：(1)拮抗剂分子中的R1取代基(环A的2号位)和环D上的R3取代基是提高活性的关键区域；(2)当R3取代基有较大的电负性或者R1取代基有较大的体积时有利于提高抑制活性；(3)以MlogP为代表的疏水性参数对建立良好的3D-QSAR模型具有重要的作用。此外,当环A上的R1取代基或者环C的15号位上有疏水性集团时可以提高拮抗剂分子的抑制能力；(4)通过分子对接和分子动力学模拟发现DA D3受体活性位点周围的关键氨基酸有：CYS101、ILE105、LEU106、VAL151、PHE175、PHE184、PR0254和ALA251。通过对143个最新合成的5-HT6受体拮抗剂分子进行了3D-QSAR建模研究,所得到的最优比较分子场分析(CoMFA)模型和比较相似性指数分析(CoMSIA)模型都具有一定的可靠性和良好的预测能力。通过对CoMFA和CoMSIA等势线图的分析表明：(1)R2取代基有较大的体积和电负性有利于增大活性；(2)R3取代基和苯环R1取代基上有疏水性基团有利于提高活性；(3)R2取代基上的氢键受体以及R3上的氢键供体有利于提高活性。通过我们的研究,一方面揭示了GPCR与配体小分子结合的结构特点,使得人们能够更好的理解受体与配体之间的作用机理,另一方面也为合成新的拮抗剂分子起到了指导作用。