海洋微生物因其拥有极其丰富多样的种类，并且生存于高压、低温、缺氧等独特的海洋生态生态环境下，往往能够产生具有优良生物活性，并且结构新颖的天然化合物，海洋微生物代谢产物，已成为药物创新与新药开发的重要来源。从海洋生物资源中获取的小分子纤溶活性化合物与一些传统的临床溶栓药物相比，具有较高的安全性及成本低的优势，而且其来源也更丰富。　　药物治疗是一个受很多因素影响复杂的过程，药物代谢动力学特性是最重要的影响因素之一。药代动力学可以明确药物的体内吸收、器官分布、组织代谢和排泄消除等规律并为药效学及毒理学等药物临床前研究直接提供研究基础。因此，药代动力学在新药开发、临床用药指导以及药品质量控制方面具有重要的理论与实际意义。　　本文的研究对象是一种结构新颖并且具有纤溶活性的吡喃并异吲哚酮类化合物，是从长孢葡萄穗霉菌FG216（Stachybotrys longispora FG216）的次级代谢产物中分离纯化鉴定得到。FG216是一种珍稀的海洋真菌，为本实验室于东海海域中分离鉴定所得（保藏号：CCTCC M2012272），其代谢产物被命名为FGFC1（fungi fibrinolytic compound1），FGFC1的化学式 R/S系统命名法的中文名称为2,5-二((2-(2,4,-二甲基-2,4-二烯)壬基)-(2-甲基-3-羟基)-吡喃并(5-羟基)-异吲哚酮基)-戊酸（2,5-Bis-[8-(4,8-dimethyl-nona-3,7-dienyl)-5,7-dihydroxy-8-methyl-3-keto-1,2,7,8-ter tahydro-6H-pyran[a]isoindol-2-yl]-pentanoic acid），FGFC1通过激活纤溶酶原活性发挥溶血栓作用的独特机制，将有可能成为安全而高效的溶血栓新药。　　本文对长孢葡萄穗霉菌FG216产异吲哚酮纤溶化合物FGFC1的发酵条件进行了响应面优化，研究了FGFC1的肝微粒体代谢特征和啮齿动物药代动力学特性与组织分布规律。　　第一章综述了单因素试验设计、均匀试验设计、正交试验设计、响应面试验设计等微生物培养条件优化的方法和高效液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)、高效液相色谱－串联质谱技术（LC-MS/MS）、飞行时间质谱技术（TOF-MS）、微透析技术（MD）、核磁共振技术（NMR）等现代分析技术在药代动力学研究中的应用。通过选取合适的优化方法及检测技术，为后续的研究提供保障。　　第二章对长孢葡萄穗霉菌FG216发酵生产FGFC1的方法进行优化研究。通过响应面法优化长孢葡萄穗霉菌 FG216发酵产生纤溶活性化合物 FGFC1的培养条件。以单因素试验结果为参考依据，利用Design-Expert V8.0.6设计软件对FG216的培养时间、培养基中诱导物鸟氨酸盐酸盐添加量以及培养温度进行 Box-behnken模型的响应面试验设计，以每升发酵液中 FGFC1的产出量为响应值进行培养条件优化，并验证响应面预测值与FG216培养产生FGFC1实测值的一致性。结果表明，最优培养时间为9天，最优诱导物添加量为0.5％，最优培养温度为28℃，在此培养条件下，FGFC1的产量可达1978.33mg/L，实测值与响应面预测值接近，说明通过响应面试验设计对FG216培养条件的优化是有效的。　　第三章研究了海洋异吲哚酮纤溶化合物 FGFC1在大鼠肝微粒体中的代谢规律。本章研究建立了FGFC1在生物基质中（大鼠肝微粒体）的高效液相色谱检测方法，并对 FGFC1在大鼠肝微粒体中的降解规律进行研究，奠定 FGFC1在动物体内药物代谢动力学研究的基础。FGFC1与大鼠肝微粒体混合孵育后,用甲醇中止反应并沉淀蛋白。离心后取上清液，用0.22μm的针头过滤器过滤，将滤液进行高效液相色谱检测。高效液相色谱使用C18反相柱，以乙腈和0.1%三氟乙酸溶液为流动相，梯度洗脱，乙腈和0.1%TFA溶液由45：55（v/v）改变为85：15（v/v）历时30 min并保持30 min不变，流动相流速1mL/min，检测波长265nm，柱温40℃。FGFC1在肝微粒体基质中线性关系良好，Y=9497.6 C(μg/mL), R2=0.9991（0.5μg/mL-500μg/mL）。方法的准确度与精密度以及 FGFC1样品在肝微粒体中的稳定性、回收率等都满足试验要求。该试验验证了肝脏代谢降解FGFC1。　　第四章研究了海洋异吲哚酮纤溶化合物FGFC1在大鼠体内的药代动力学特性及组织分布特征。基于建立的FGFC1高效液相色谱检测方法，研究大鼠体内FGFC1量变规律，分析海洋异吲哚酮纤溶化合物FGFC1的药代动力学特征，为药物的临床研究提供基础数据。高效液相色谱使用C18层析柱，以乙腈和0.1%三氟乙酸溶液为流动相进行梯度洗脱，乙腈和0.1%TFA溶液由45：55（v/v）改变为85：15（v/v）历时30 min并保持30 min不变，流动相流速1mL/min，检测波长265nm，柱温40℃。从大鼠尾静脉分别注射10mg/kg、20mg/kg剂量的FGFC1注射液，研究大鼠血浆中FGFC1随时间的变化规律。从尾静脉注射20mg/kg剂量的FGFC1分析大鼠组织器官中的FGFC1分布规律。试验结果表明，FGFC1的代谢降解规律符合二房室代谢模型，给药量10mg/kg、20mg/kg的赤池值（AIC）分别为-13.102、-20.048，拟合系数（R2）分别为0.993、0.998，试验数据与模型拟合良好。FGFC1在10mg/kg、20mg/kg的给药剂量下，其消除半衰期（t1/2）分别为21.51±2.17及23.22±2.11 min；药时曲线下面积（AUC0-t）分别为412.19±19.09及899.09±35.86μg/ml*min；机体总消除率（CL）分别为0.023±0.002、0.022±0.002((mg/kg)/(μg/ml)/min)；平均保留时间（MRT）分别为10.15±0.97、9.65±1.40 min。两个给药剂量下机体总消除率（CL）及平均保留时间（MRT）没有显著差异，这表明 FGFC1在大鼠体内为线性消除。组织分布研究结果表明 FGFC1在静脉给药后迅速分布到心、肝、脾、肺、肾、小肠、胃等器官，最高药物浓度水平在肝脏中检出。脑组织中未检测到 FGFC1的存在，这可能是由于 FGFC1不能通过血脑屏障。FGFC1在除小肠外的大部分器官中的变化为从高到低的单调减少，而在小肠中的变化为先增加后减少，在给药60 min后仍然保持相对高的浓度水平，这表明肝肠循环可能存在。　　本文通过优化长孢葡萄穗霉菌FG216发酵生产纤溶活性化合物FGFC1的培养条件，提高FGFC1的单位产量到1 g/L，为后续的相关实验提供了物质保证。通过合理的给药途径和恰当的分析方法，FGFC1符合二房室模型的药代动力学特征与组织分布规律，为临床研究提供基础数据。