论文部分内容阅读
近二十年来,聚焦超声消融手术（Focused ultrasound ablation surgery,FUAS）因其创伤小、保留乳房美容外观等优点,开始逐步应用于乳腺癌和乳腺纤维腺瘤的临床治疗。但是,随着临床应用的开展,研究者们发现FUAS治疗乳腺病灶的有效性和安全性在不同研究中存在较大差异,其可能原因为既往临床研究中使用的聚焦超声换能器的生物学焦域（Biological focal region,BFR）多为狭长的椭球形或柳叶刀形,在应用FUAS治疗乳腺肿瘤时,容易造成声通道内组织损伤。目的本研究拟在团队前期研究的聚焦超声新型换能器的基础上,探讨应用该新型换能器的FUAS在不同组织声场中的BFR形态优化及生物学效应改善,并研究FUAS治疗乳腺纤维腺瘤的临床疗效和临床剂量学影响因素,以期为FUAS消融乳腺纤维腺瘤临床治疗方案的制定和优化,提供临床剂量学基础。材料与方法（1）将传统换能器作为对照,分别以脱气水作为理想声场、以仿生体模作为无机声场、以离体牛肝构建简单组织声场、以离体牛肝、猪皮及肋骨构建复杂组织声场,使用新型换能器以不同的能量进行聚焦超声辐照,观察新型换能器和传统换能器在不同声场中的声焦域（Acoustic focal region,AFR）和BFR形态差异、凝固性坏死体积差异,及利用热电偶检测声通道非焦点区域（前场和后场）的温升差异。（2）选择成年哺乳后雌性山羊,在全麻下使用两种换能器进行乳腺辐照实验,辐照后7天对动物实施安乐死,采集皮肤及声通道非焦点区域组织照片,切开乳腺组织,行TTC染色、H＆E染色和透射电镜检查。（3）纳入经粗针穿刺确诊为乳腺纤维腺瘤,并行FUAS治疗的患者共76例进行临床研究,其中新型换能器组共49例（病灶78个）,传统换能器组共27例（病灶35个）。比较基线水平、治疗信息、记录治疗有效性指标（消融率、EEF）和安全性指标（术中疼痛VAS评分、不良反应）。其中,新型换能器组内5例患者于FUAS治疗后1周内行乳腺包块切除术,行TTC染色、H＆E染色、NADH-黄递酶染色、电镜检查。（4）回顾性分析新型换能器组78个乳腺纤维腺瘤病灶的基本情况和治疗情况,把消融率和EEF作为应变量,把年龄、体重指数（BMI）、病灶最长径、病灶距离皮肤距离、病灶距离胸大肌距离、声通道前场组织类型、超声下病灶Adler血流分级,共7个因素作为自变量,分析自变量和应变量之间的相关性。再进一步对EEF的影响因素建立最优尺度回归模型,并对剂量学预测模型进行验证。结果（1）在相同的辐照能量下,新型换能器的AFR和BFR形态均呈椭球形或圆锥形,而传统换能器的AFR和BFR形态均呈梭形,二者AFR和BFR的长宽比均存在显著差异（P＜0.05）。相同辐照能量下,新型换能器造成凝固性坏死的体积显著大于传统换能器,EEF值显著低于传统换能器（P＜0.05）。新型换能器在声通道非焦点区域（前场和后场）中各测温点的温升都显著低于传统换能器（P＜0.05）。（2）动物实验中,与传统换能器相比,新型换能器辐照靶区形成的凝固性坏死体积更大,能效因子EEF更小,差异具有统计学意义（P＜0.05）。在使用较高辐照能量时,新型换能器辐照后即刻山羊乳腺表面皮肤完好无损伤;而传统换能器辐照后即刻,在山羊乳腺表面皮肤组织出现两处稍发红区域。解剖取材时发现,两种换能器的声通道非焦点区域组织均未见损伤征象。H＆E染色和透射电镜结果均证实新型换能器辐照后,山羊乳腺靶区出现典型凝固性坏死表现。（3）临床研究结果显示,新型换能器组和传统换能器组患者的年龄、BMI和病灶长径均无统计学差异（P＞0.05）。新型换能器组的总治疗时间、每单位体积肿瘤的治疗时间和出团时间均显著短于传统换能器组（P＜0.05）;两组辐照能量和消融率无统计学差异（P＞0.05）;新型换能器组的EEF高于传统换能器组（P＜0.05）。新型换能器消融乳腺纤维腺瘤后,TTC染色、H＆E染色、NADH-黄递酶染色和电镜检查等多种病理学证据均显示靶区组织出现凝固性坏死。两组患者均未出现发热、延迟性皮肤损伤和胸大肌损伤等不良反应。新型换能器组的VAS评分显著低于传统换能器组（P＜0.05）。（4）与EEF呈显著相关的自变量包括:纤维腺瘤长径、纤维腺瘤浅面边缘距皮肤距离和声通道前场组织类型。基于该3个自变量可建立EEF预测模型:（?）=-0.496×X1+0.287×X2+0.203×X3（变量:（?）=EEF,X1=纤维腺瘤长径,X2=纤维腺瘤浅面边缘距皮肤距离,X3=声通道前场组织类型）。结论本文通过离体组织、动物实验及临床研究,对聚焦超声消融乳腺组织的生物学效应进行了较全面的分析;结果表明,与传统换能器相比,新型换能器治疗乳腺纤维腺瘤具有更高的有效性和安全性。本文还首次分析了影响聚焦超声消融乳腺纤维腺瘤临床剂量学的因素,并建立剂量预测模型;结果表明,纤维腺瘤长径,纤维腺瘤浅面边缘距皮肤距离和声通道前场组织类型可作为评价FUAS剂量投放的预测指标。