目的：越来越多研究认为细胞内质网内的未折叠蛋白反应(UPR)与乳腺癌治疗耐药有关,而有报道他莫昔芬可引起UPR产生内质网应激使得下游xbp1s增加,本课题即研究xbp1s在ER+乳腺癌他莫昔芬治疗耐药中的角色,探讨ER+乳腺癌在治疗过程中出现内分泌耐药的可能机制,并研究新型的IRE1-XBP1抑制剂是否可以在ER+乳腺癌他莫昔芬耐药中起到辅助治疗作用。方法：(1)低浓度诱导法创建mcf-7他莫昔芬耐药细胞株。(2)使用real-time PCR、 western blot方法验证耐药细胞株中xbp1s、p-IRE1、IRE1分子的变化。(3)使用RT-PCR法验证新型IRE1-XBP1抑制剂的作用。(4)使用MTT、裸鼠实验、免疫组化方法验证新型IRE1-XBP1抑制剂联合他莫昔芬对mcf-7体内体外耐药肿瘤的抑制作用。结果：(1)低浓度诱导法创建的mcf-7耐药细胞株比不耐药细胞对他莫昔芬敏感性降低了1.7～2.4倍,且形态上有更多和更长的分支。(2)耐药细胞株中xbp1s mRNA较不耐药细胞增加2.26倍,p-IRE1、xbp1s蛋白也相应增多,TAM在短时间内即可引起xbp1s mRNA的升高。(3)新型IRE1-XBP1抑制剂可以阻断内质网应激引起的xbp1s mRNA增多。(4)新型IRE1-XBP1抑制剂联合TAM无论体内体外均可协同TAM增加对耐药肿瘤细胞的抑制作用。结论：他莫昔芬引起的内质网应激反应导致的IRE1-XBP1系统增强而产生的下游xbp1s增加,可能是ER+乳腺癌在他莫昔芬治疗过程中产生耐药的原因之一,而阻断该系统的新型IRE1-XBP1抑制剂可以协同他莫昔芬对耐药肿瘤的抑制作用,为ER+他莫昔芬耐药乳腺癌治疗提供了新的思路。