背景胆管癌（CCA）是一种起源于胆管上皮的高度恶性肿瘤,目前对无法切除的CCA的一线治疗方案是吉西他滨和顺铂的联合应用,但中位生存期仍不到一年,因此开发新型的靶向治疗药物具有重大意义。BRD4与组蛋白或非组蛋白中的乙酰化赖氨酸相互作用,参与转录的激活和延伸,成为肿瘤诊断与治疗的一个理想靶点。PROTAC（蛋白水解-靶向嵌合体）ARV-825将溴结构域和末端外（BET）蛋白募集到E3泛素连接酶复合体,导致BET蛋白降解,包括BRD4。目前ARV-825在胆管癌中的治疗作用及敏感性研究还未见国内外文献报道。本研究旨在评估BRD4在胆管癌中的生物学功能,评价ARV-825的抗胆管癌效果,阐明ARV-825抗胆管癌的作用、分子机制,为胆管癌靶向治疗提供新思路。方法收集鼓楼医院行胆管癌根治切除术的手术标本,获取癌组织和癌旁组织,行免疫组化（IHC）及蛋白质印迹实验（Western Blot）分别检测胆管癌与癌旁正常组织及胆管癌细胞系中的BRD4表达情况。通过BRD4降解剂ARV-825和传统BRD4抑制剂JQ1、OTX015分别作用胆管癌细胞,采用Brd U增殖试剂盒、CCK8试剂盒和平板克隆形成实验评估经ARV-825、JQ1、OTX015作用后细胞增殖和存活能力,采用Caspase-Glo 3/7细胞凋亡试剂盒和流式细胞术明确对细胞周期和凋亡的影响。通过Western Blot、q-PCR及β-半乳糖酶（SA-β-Gal）活性检测探索ARV-825抗胆管癌的分子机制。结果与癌旁正常组织和正常胆管上皮细胞相比,胆管癌癌组织和胆管癌细胞中BRD4的表达水平显著升高。给予BRD4降解剂ARV-825和BRD4抑制剂JQ1、OTX015作用胆管癌细胞抑制BRD4活性后,Brd U细胞增殖实验、CCK8细胞生长活性实验和平板克隆形成实验均提示胆管癌细胞增殖能力显著下降,Caspase-Glo 3/7细胞凋亡和流式检测提示胆管癌凋亡增加,细胞周期阻滞在G1期;ARV-825可引起BRD4快速有效和持久的降解,与JQ1、OTX015相比,可产生更显著的抗胆管癌效果。通过RNA-Seq、Western Blot、q-PCR及相关实验方法证实,ARV-825可以抑制癌基因c-Myc的表达,同时增加抑癌基因p21的水平,细胞衰老实验发现ARV-825还可以上调SA-β-Gal活性,诱导细胞衰老。结论BET降解剂ARV-825,可快速和持久的降解BRD4,继而可持久的下调c-MYC,与传统的BET抑制剂JQ1、OTX015相比,抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡能力更强,同时ARV-825可上调p21促进细胞衰老发挥抗胆管癌作用。