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聚合物胶束是由两亲性聚合物自发形成的热力学稳定体系,它对难溶性药物具有良好的增溶效果,作为口服给药的载体时可以显著改善药物的溶解性,增大透过生物膜药量,进而提高药效。此外,利用聚合物组成和性质具有多样性的特性可以制备出对pH值、温度敏感或者具有黏膜粘附性的胶束,在提高药物溶解度的同时,通过改变药物在胃肠道中释放行为进一步提高其生物利用度。聚乙二醇和聚己内酯均为FDA批准的生物相容性材料,PCL在生物体内可降解。目前两亲性聚合物mPEG-b-PCL所形成的胶束得到了广泛研究。本论文制备了一种新型pH敏感型mPEG-b-PCL,即通过原子转移自由基聚合的方法将聚丙烯酸类片段(聚丙烯酸,PAA;聚甲基丙烯酸,PMAA)聚合在PCL末端,生成mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA。这种材料综合mPEG-b-PCL对难溶性药物的增溶能力与PAA/PMAA的pH敏感性特点,作为难溶药物口服给药载体时,可实现提高生物利用度的目的。首先采用开环聚合法制备出mPEG-b-PCL,采用GPC、1H NMR和FT-IR等手段进行结构确证。通过选择不同分子量的聚乙二醇以及改变聚乙二醇和己内酯投料比获得8种亲水片段和亲脂片段长度以及比例各不相同的mPEG-b-PCL。考察8种mPEG-b-PCL对模型药物硝苯地平的载药能力,结果表明,与mPEG2000相比,mPEG5000制备的聚合物形成的胶束载药量较高;当亲水片段长度固定时,胶束载药量随着亲脂片段长度增加而增大,但当亲水/亲脂片段投料比为5:7(w:w)时不再增加。综合考虑胶束载药量和胶束形态,选择聚乙二醇和己内酯投料比为5:5与5:7时得到的4种mPEG-b-PCL进行pH敏感性修饰,即在其PCL末端分别聚合PAA和PMAA,合成了 8种mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA。对其进行GPC、1H NMR和FT-IR分析,结果表明PAA和PMAA聚合成功。为全面考察mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA胶束的载药能力,选择4种适合胶束口服给药的性质、结构不同的难溶性药物:硝苯地平、非诺贝特、伊曲康唑和紫杉醇为模型药物制备载药胶束。上述4种药物在mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA胶束中最大载药量分别为3.43%、6.07%、0.21%和0.93%。结合计算机分子动力学模拟和分子对接手段,对聚合物-药物之间相互作用进行研究。讨论了聚合物-药物之间的结合能、聚合物亲脂性片段种类、以及药物的分子尺寸、分子表面性质、logP值、药物与聚合物结合位点的分布等对胶束载药量的影响,以探索聚合物胶束载药的影响因素及其载药的机理,以期为聚合物胶束作为药物载体的定量设计研究提供依据。结果显示:mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA胶束与模型药物之间的结合能高、药物分子尺寸小、药物疏水表面积大以及药物在胶束中结合位点分布均匀有利于胶束载药。以硝苯地平为模型药物考察mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA胶束中药物的体外释放行为,结果发现:在pH7.4 PBS中,4 hrs后,约90%的药物从mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA胶束中释放,而mPEG-4-PCL胶束中累积释放量仅为60%。此外,当介质pH值增加,mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA胶束释放加快,胶束粒径也随着pH值升高而增大。说明丙烯酸片段的引入,使mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA具有一定的pH敏感性。以硝苯地平为模型药物,市售片剂为对照,在翻转肠囊模型中考察mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA胶束体外透过性和黏膜粘附性。实验发现:胶束制剂体外透过性显著高于市售片剂,且具有一定黏膜粘附性。以Wistar大鼠为动物模型,硝苯地平市售片为对照,考察了硝苯地平mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA胶束在体吸收情况。胶束制剂的AUC(0-12h)和Cmax显著高于市售片剂,其相对生物利用度分别为296%和287%。三嵌段的mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA与两嵌段的mPEG-b-PCL相比,AUC(0-12h)、Cmax和t1/2z均有所提高,但无统计学差异。mPEG-b-PCL-b-PAA/PMAA胶束一方面通过改善难溶性药物的溶解性,另一方面胶束载体的黏膜粘附性使小肠粘膜层吸附的药量增加,从而有利于药物的吸收。研究表明聚合物胶束作为口服给药的载体具有良好的潜在应用前景。