【摘 要】
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目的:乳腺癌（Breast Cancer,BC）是最常见的癌症,也是全世界女性因癌症致死的主要原因。全球新发的100万名癌症病例中显示乳腺癌在女性中很常见,占所有女性癌症的18%,中位年龄是64岁。到2021年,乳腺癌的发病率预计将增加到每100,000名女性中85例。因此,寻找在BC预后中起关键作用的生物标志物具有重要意义。本文基于生物信息学分析,寻找与BC不良预后相关的的分子标志物,并对其进行
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目的:乳腺癌（Breast Cancer,BC）是最常见的癌症,也是全世界女性因癌症致死的主要原因。全球新发的100万名癌症病例中显示乳腺癌在女性中很常见,占所有女性癌症的18%,中位年龄是64岁。到2021年,乳腺癌的发病率预计将增加到每100,000名女性中85例。因此,寻找在BC预后中起关键作用的生物标志物具有重要意义。本文基于生物信息学分析,寻找与BC不良预后相关的的分子标志物,并对其进行预后风险评估。研究方法:从高通量基因表达数据库（Gene Expression Omnibus,GEO）中下载BC相关的数据集,利用GEO2R进行差异基因的分析,之后利用Venn图软件,以获取上述三个数据集的共同差异表达基因（DEG）;然后使用注释、可视化和综合发现数据库（DAVID）来分析这些DEG,包括分子功能（MF）,细胞成分（CC）,生物过程（BP）和《京都议定书》的基因和基因组百科全书（KEGG）途径;建立蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络,然后将细胞型MCODE（分子复合物检测）用于DEG的其他分析,来识别一些核心基因。此外,这些核心差异基因导入到Kaplan Meier绘图仪在线数据库中,利用Kaplan–Meier分析这些基因的整体存活率,以获取重要的预后信息（P?<0.05）;通过基因表达谱交互分析（GEPIA）进一步验证了BC组织与正常乳腺组织之间的DEG表达（P>0.05）。最后,对上一步得到的差异基因进行KEGG途径富集重新分析。同时,对四个差异基因进行Cox多因素回归分析。根据风险评分平均数将患者分为高风险组和低风险组进行预后生存分析,并检验模型的可靠性。最后通过使用HPA数据库分析了预后风险因素基因的蛋白表达水平。结果:1、本研究从GEO中下载的数据包括28例正常乳腺组织和180例BC组织样本。通过差异分析得到185个常见DEG,其中包括BC组织中的118个下调基因（log2FC<-1.5）和67个上调基因（log2FC>1.5）。2、利用String数据库和Cytoscape软件,将185个DEG导入到PPI网络复合体中,该复合体包含137个节点和1156个边缘,其中包括74个下调基因和63个上调基因。然后应用细胞型MCODE进行进一步分析,结果在137个节点中鉴定出43个中央节点,这些中央节点都是上调的基因。3、Kaplan Meier绘图仪鉴定43个核心基因存活数据。发现31个基因的存活率显著降低,而12个基因的存活率则没有显著性差异（P?<0.0001）。然后,使用GEPIA来挖掘癌症和正常人之间的31个基因表达水平。结果报告,与正常的乳腺组织样品相比,BC样品中31个基因中有30个反映出高表达（P?<0.05）。4、为了了解这29个所选DEG的可能途径,通过DAVID重新分析了KEGG途径的富集（P<0.05）。结果显示,四个基因（AURKA,CDC20,PTTG1和CCNA2）显著富集于卵母细胞减数分裂和细胞周期途径（P?<0.05）。5、从TCGA中下载的数据包括113例正常乳腺组织和1109例BC组织样本。根据上述实验得到4个具有显著预后的基因。对上述基因进行Cox多因素回归分析,得出涵盖4个基因的线性预测模型。风险评分=0.431×ExpCCNA2+0.342×ExpAURKA+0.632×ExpPTTG1。ROC曲线面积AUC=0.803,表明4基因模型对BC患者的预后具有良好的灵敏度和特异性。6、用Human Protein Alts验证4个基因在乳腺癌中蛋白水平表达。结论:1、生物信息学分析研究在三个不同的微阵列数据集的基础上,确定了BC组织和正常乳腺组织之间的四个DEG（AURKA,CDC20,PTTG1和CCNA2）。结果表明,这四个基因可能在BC的进程中起关键作用。
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