EZH2通过促进促炎型小胶质细胞激活加重缺血性脑损伤

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研究背景:脑卒中已经成为全球致死和致残的主要因素。最新的流行病学研究发现,全球每年新发卒中患者1030万。卒中给个人和社会,特别是在中低等收入国家人群造成了极高的负担,至2020脑卒中负担将上升到6100万伤残调整寿命年。组蛋白甲基转移酶EZH2近年来在免疫应答调控中受到广泛的关注,特别是在肿瘤相关免疫和自身免疫性疾病中被证实发挥重要作用,然而其在缺血性卒中后小胶质细胞激活与缺血性脑损伤中的角色仍有待我们进一步的探索。本研究的目的是探索EZH2在缺血性卒中后小胶质细胞激活相关炎性反应中扮演的角色,并进一步抑制EZH2对缺血性脑损伤的影响,旨在揭示缺血性卒中新的治疗靶点。研究方法:我们在8周雄性C57BL/6(B6)小鼠构建大脑中动脉闭塞模型(MCAO)用于体内研究。在MCAO诱导前24小时静脉给予EZH2抑制剂DZNep(0.05mg/kg),在MCAO后每天给予一次。通过TTC染色、神经功能损伤评分(NSS)、疲劳转棒实验和爪抓力测试分别评估脑梗死体积和神经功能损伤。对于体外研究,我们利用原代小胶质细胞构建氧葡萄糖剥夺模型(OGD)并同样给予EZH2抑制剂DZNep(20uM)处理。利用免疫荧光染色(IF)和蛋白质免疫印迹技术检测EZH2、STAT3和p-STAT3表达水平。在体内和体外通过IF染色和流式细胞技术评估小胶质细胞活化表型。通过实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测各种炎性因子的表达水平。结果:(1)体内缺血/再灌注损伤(I/R)和体外氧糖剥夺/复灌(OGD/R)均诱导小胶质细胞中EZH2表达显著上调。(2)体内给予EZH2抑制剂DZNep能够改善MCAO后小鼠的神经功能障碍并减小脑梗死体积。(3)抑制EZH2能够阻断MCAO和OGD诱导的促炎型小胶质细胞(CD86+)的激活,增加抗炎型小胶质细胞(CD206+)活化百分比。(4)EZH2抑制能够降低MCAO和OGD诱导的炎性细胞因子的高表达,例如 IL-1β、IL-6、TNF-α 和 CXCL10。(5)小胶质细胞的STAT3的磷酸化水平在MCAO和OGD后显著升高,抑制EZH2能够降低STAT3的磷酸化水平。结论:(1)我们证实EZH2在小胶质细胞中上调,并与缺血/再灌注损伤后促炎型小胶质细胞激活呈正相关。EZH2的抑制可明显减轻缺血再灌注和氧糖剥夺在体内或体外诱导的促炎反应,从而改善行为表现,减少梗死体积。(2)我们证明EZH2可能通过激活STAT3来调节缺血再灌注损伤后小胶质细胞的促炎反应。
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