背景脑小血管病（cerebral small vessel diseases,CSVD）是一类常见的慢性进行性脑血管疾病,主要累及大脑小动脉、穿支动脉、毛细血管及小静脉等小血管[1]。其患病率随着年龄的增长而增加,50～90岁人群的CSVD患病率约为5%,而90岁以上人群的患病率几乎为100%[2]。CSVD是引起血管性痴呆和卒中最常见的原因之一,其引起的认知障碍占血管性痴呆的50%以上,其导致的脑出血、腔隙性脑梗死等急性症状,约占症状性卒中的20%[3]。CSVD已知的病因和危险因素包括年龄、高血压[4]、分支动脉粥样瘤性疾病、脑淀粉样血管病、辐射暴露、免疫血管炎、某些感染和某些遗传性疾病等[2]。CSVD可以无临床症状,但根据病灶位置的不同,病变可能会导致轻度至重度认知功能障碍、情绪障碍、运动和步态功能障碍以及尿失禁等[1,2]。目前对于CSVD的诊断主要是根据患者的临床表现以及影像学标志,包括皮质下小梗死（recent subcortical small infarct,RSSI）、脑白质高信号（white matter hyperintensity,WMHs）、脑微出血（Cerebral microbleeds,CMBs）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces,EPVS）和脑萎缩等[4,5]。CSVD的发病被认为可能始于一种特定的病原学损伤,从而导致神经血管功能障碍[6],其发病机制可能包括:慢性脑缺血与低灌注损伤、血管阻塞、毒素、血脑屏障破坏、炎症反应、遗传因素、组织间液（interstitial fluid,ISF）回流障碍、脑清除率降低等[7]。然而,其发病机制的不确定性及临床诊断的局限性,限制了 CSVD的治疗方法的研究,部分治疗方式仍处于研究阶段。无症状性CSVD的治疗以控制相关危险因素及改善生活方式为主,急性期采用溶栓治疗、抗栓治疗等[8]。中枢神经系统（central nervous system,CNS）一直被认为是缺乏经典定义淋巴系统的免疫豁免器官,脑组织的免疫机制及脑实质中代谢产物和溶质的清除途径一直不明[9]。2015年Louveau等人首次发现了硬脑膜淋巴管的存在,这改变了人们长久以来的认知[10]。然而,大脑与外周组织淋巴系统循环构成不尽相同。脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）通过动脉周围间隙进入脑实质,与脑组织间液交换混合后,引流至静脉周围间隙,该系统称为类淋巴系统[11]。其由全脑内的动静脉周围间隙构成,具有与淋巴系统相似的功能。由于星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4（Aquaporin4,AQP4）介导CSF-ISF快速交换流动系统,类淋巴系统又称为胶质淋巴系统[12]。类淋巴系统对脑组织产生的可溶性蛋白和代谢产物初步过滤清除,并进一步引流至硬脑膜淋巴系统,最终回流至颈深淋巴结[10]。大脑类淋巴-脑膜淋巴系统构成了脑组织淋巴循环的主要通路,但其具体功能仍不十分清楚,多数学者认为主要参与了脑组织免疫及清除代谢产物等功能[13]。目前,脑类淋巴-脑膜淋巴管系统的功能及具体运行机制仍不十分明确,鉴于脑组织功能的复杂性及大脑淋巴循环结构的特殊性,研究病理状态下脑类淋巴-脑膜淋巴系统的运行机制可能成为某些疾病的突破口。脑类淋巴系统介导CSF-ISF的交换流动,血管周围间隙这一解剖结构属于脑类淋巴系统的一部分,亦在脑小血管病有重要作用。高龄是脑类淋巴系统功能障碍和脑小血管病共同的危险因素,认知功能减退以及痴呆是脑类淋巴系统功能障碍和脑小血管病共同的临床病损[14]。基于以上,脑类淋巴依赖的CSF-ISF交换和脑小血管病可能具有非常紧密的联系,脑类淋巴依赖性CSF-ISF交换障碍可能参与了脑小血管病发病、进展、演化等环节。迄今为止,脑类淋巴依赖的脑脊液-组织间液交换在脑小血管病中的作用机制仍不明确,鉴于上述研究背景,本项目拟通过CSF流动成像技术（the cerebral aqueduct using phase-contrast cine MRI,PC-MRI）、动态对比增强磁共振（Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI）等一系列影像学技术评估CSVD患者和正常志愿者脑脊液流动成像参数,如血管周围间隙面积占比、脑室面积占比和定量磁共振参数Ktrans,对比CSVD患者和正常志愿者脑类淋巴系统功能以及脑类淋巴依赖的CSF-ISF交换功能,填补CSVD患者脑类淋巴依赖的CSF-ISF交换功能评估的空白。同时,本项目拟探究脑类淋巴系统及其介导的CSF-ISF交换与CSVD患者认知功能的相关性,从而探索脑类淋巴依赖性CSF-ISF交换障碍与脑小血管病的认知功能障碍是否存在关联,为探索CSVD的发病机制提供新的思路。目的基于MRIT2加权成像结果,标记、测量、计算CSVD患者及健康对照者侧脑室面积占比,评估CSVD患者脑室面积改变。通过PC-MRI技术获取CSVD患者及健康对照者中脑导水管部位影像学参数,评估CSF循环通路状态。基于MRIT2加权成像结果,标记CSVD患者及健康对照者血管周围间隙,并测量、计算血管周围间隙面积占相应脑实质面积比例,定量评估CSVD患者血管周围间隙面积改变及脑类淋巴系统状态。通过DCE-MRI技术获得所有受试者的定量磁共振参数Ktrans,比较受试者Ktrans,以此定量对比评估CSVD患者及健康对照者CSF-ISF交换功能。通过收集并分析脑小血管患者的各项临床及影像学资料,研究脑小血管病患者是否存在脑类淋巴依赖性CSF-ISF交换障碍,进一步探讨其在脑小血管病中的功能损害及作用机制。方法1.纳入2019年10月至2021年10月就诊于郑州大学第一附属医院神经内科的38例CSVD患者。与此同时,在郑州大学第一附属医院体检中心招募同期健康体检者32例为对照组。经过严格的筛选,最终30例CSVD患者和30例健康对照者入组、完成整个实验。2.对所有研究对象进行病史采集,包括年龄、性别、病程、既往病史等;对患者进行认知功能测评,包括MoCA、MMSE量表评分;自主神经功能测评,包括ASP量表评分;运动功能测评,包括TUP、POMA量表评分;完善头部磁共振,包括T1、T2、SWI序列等,并对这些临床基线信息进行整理、统计分析。3.通过MRI常规扫描,标记CSVD患者及健康对照者侧脑室,以此定量评估侧脑室及血管周围间隙面积占比。4.基于MRI常规扫描,标记CSVD患者和健康对照者额叶及基底节区血管周围间隙,测量并计算血管周围间隙面积占比以此评估脑类淋巴系统功能。5.通过DCE-MRI技术获取CSVD患者及健康对照者CSF流动相关参数,以此评估CSF流动状态。6.通过DCE-MRI技术结合多翻转角T1 mapping扫描获取CSVD患者及健康对照者定量MRI参数Ktrans,以此定量对比评估CSVD患者及健康对照者CSF-ISF交换功能。7.分析侧脑室面积占比、PC-MRI参数、血管周围间隙面积占比、磁共振定量参数Ktrans与MoCA、MMSE、ASP、TUP、POMA评分的相关性,从而探究脑类淋巴依赖性CSF-ISF交换障碍是否与CSVD患者的临床表型相关。结果1.CSVD患者侧脑室面积占比较健康对照者明显增大。2.CSVD患者血管周围间隙面积占比较健康对照者明显增大,提示脑类淋巴系统结构异常。3.CSVD患者脑脊液流动参数（收缩期CSF向下流速,舒张期CSF向上流速,CSF平均向下流量、CSF平均向上流量及净流量）较健康对照者增大,提示CSF循环障碍。4.CSVD患者DCE-MRI参数Ktrans明显增大,提示CSF-ISF交换障碍。5.CSVD患者对在高血压、糖尿病和吸烟史方面比例增大,在MoCA、MMSE量表评分总分以及各个亚项评分分数减小。6.CSVD患者额叶血管周围间隙、磁共振定量参数容量转移常数（Ktrans）与认知功能的临床表型进行相关性分析,结果呈负相关。对照组则无明显相关性。7.CSVD患者基底节区血管周围间隙、磁共振定量参数容量转移常数（Ktrans）与自主神经功能的临床表型进行相关性分析,结果呈负相关。对照组则无明显相关性。8.CSVD患者基底节区血管周围间隙、磁共振定量参数容量转移常数（Ktrans）与运动功能进行相关性分析,结果呈负相关。对照组则无明显相关性。结论1.CSVD患者存在脑类淋巴依赖性CSF-ISF交换障碍。2.CSVD患者脑类淋巴依赖性CSF-ISF交换障碍与认知功能障碍、自主神经功能障碍、运动功能障碍呈正相关。