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本文以增加难溶性药物长春西汀的经皮渗透为主体思路，分别制备了压敏胶骨架型贴剂和微乳透皮给药系统，综合运用细胞生物学实验、物理促渗手段及乳猪体内药动学实验，对该药物经皮渗透的体内外动力学行为及经皮渗透机理进行了深入的研究。 在处方前研究中，测定了药物的溶解度、熔点及油水分配系数；根据药物在不同皮肤层／生理盐水中分配系数、经皮渗透系数及扩散系数等参数的测定结果，初步认为VIN主要的经皮渗透途径为细胞间的类脂通道，主要的渗透屏障为角质层；选择30％的乙醇-水作为接收介质；考察了不同促渗剂的促渗作用，通过对分配系数、渗透系数及类脂液晶模型的研究，确定促渗机理可能是类脂分子碳氢链形成的双分子层疏水区中的基团与促渗剂发生相互作用，从而增加药物的经皮渗透。 在处方前研究的基础上，选择国产丙烯酸树脂Ⅳ号、Eudragit E100、Gelva 737、BIO—PSA4201为压敏胶，考察了不同类型压敏胶对贴剂粘性、药物体外经皮渗透性的影响；以DSC法测定了Gelva 737、E100、国产丙烯酸树脂Ⅳ号等压敏胶的溶解度指数，分别建立了溶解度指数与12h、24h药物经皮累积渗透量之间的相关性（r＞0.9），并用此参数预测药物在压敏胶中的热力学活性及经皮渗透行为，最后选择Eudragit E100作为VIN透皮贴剂的压敏胶；考察了E100压敏胶中增塑剂和交联剂对贴剂快粘力和内聚力的相互影响，利用等高线图的交集确定了增塑剂和交联剂的用量；对于贴剂其它组成，分别进行单因素考察，研究了26种促渗剂对贴剂中药物经皮渗透的影响，并研究了促渗剂结构与促渗能力之间的关系，最终选择亚油酸为VIN贴剂的促渗剂，并选择丙二醇与其联合应用；为了避免药物析晶，选择PVP为添加剂，考察了PVP对贴剂物理性状及药物经皮渗透的影响，确定贴剂中PVP的含量为5％。 运用球面对称设计法，以增塑剂的用量、促渗剂的用量及丙二醇的用量为三因素，进行处方优化，采用Bootstrapt标准误差自助评估法及Sequential quadratic programming模型，利用最速下降法得到优化迭代结果、各统计量的回归方程以及各统计参数，残差结果与矩阵散点图表明：二项式拟合方程可以较好地预测各因变量，结合SOLVER工具求解了在既定范围内的函数极大值及指定值对应的自变量取值，得到VIN透皮贴剂的优化处方。在优化的单层贴剂基础上，根据药物经皮渗透的理论模型，制备了双层复合贴剂，以解决单层贴剂后期释药不足的问题，并对其进行了质量考察。 为了进一步增加透皮制剂中药物的渗透性，本文选择新型给药系统——微乳作为透皮给药制剂的载体，分别以油酸作为油相，Cremophor EL?与Labrasol?作为表面活性沈阳药科大学博士学位论丈中丈摘要剂，肠即scuto1P⑧作为助表面活性剂，重蒸水作为水相，绘制伪三元相图，得到微乳各种组成的浓度范围，并考察了不同油相、不同表面活性剂、助表面活性剂的组成变化对药物溶解度及经皮渗透速率的影响，以及不同添加剂对微乳相转化温度（PIT）的影响。 利用脉冲梯度自旋回波序列核磁共振口FG.NMR)技术表征了微乳的结构特征，测定了微乳中各种组成的自扩散系数，考察了具有相同载药量的不同微乳的体外经皮渗透速率与自扩散系数的关系，分别建立了VIN体外经皮渗透速率与药物、表面活性剂及助表面活性剂、蒸馏水的自扩散系数及微乳粘度之间的线性关系，相关性均良好。在此基础上，测定了以Labrasof为表面活性剂的微乳的各项物理化学性质，包括粘度、粒径分布、电导率及折光率等，考察了组分浓度不同时微乳体系理化性质的变化趋势，并利用电导法预测了微乳体系的双连续相组成，即渗滤闽值。 为了得到微乳透皮给药系统的优化处方，选择单纯形网格法分别对以cpho产和Labrasul⑧为表面活性剂的微乳进行了处方优化，预测了各相比例与渗透速率之间的响应曲面，求得相应方程，并对不同微乳的透皮速率进行预测，结果实验值与预测值十分接近，利用SOLVER工具求解了在既定范围内的函数极大值及其对应的各微乳成分的组成。在优化微乳的基础上，考察了不同种类不同浓度的促渗剂，从中选择了最优促渗剂NMP，确定了其使用浓度为5%。最后通过考察优化微乳的含量、粘度、电导率及折光率等理化性质，测定了其粒径分布与显微形态，表明所制备的微乳体系稳定性良好。 由于微乳含有大量的表面活性剂和助表面活性剂，其皮肤毒理学研究一直是关注的焦点，因此，结合细胞生物学理论，选择HaCaT细胞为研究模型，选择细胞毒性的三个体外指标:细胞的存活率、细胞膜的通透性及炎症因子的释放，进行了MTT、LDH及IL一1a释放实验。MTT实验结果表明，微乳给药组与阳性组相比，平均刺激指数均远小于0.8，具有良好的细胞相容性:由LDH法的研究结果表明经微乳处理后，正常细胞的数量、坏死细胞的份数及凋亡细胞的份数均与阴性对照组无显著性差异（P>0.1），表明ME作用细胞后，未造成其细胞膜通透性发生改变;由IL一la释放实验可知，表面活性剂与助表面活性剂的量在46%以下时，实验微乳与阴性组无显著性差异，未引起皮肤的炎