研究背景垂体由解剖和功能两部分组成：垂体前叶即腺垂体,垂体后叶即神经垂体。腺垂体协调下丘脑以及外周内分泌器官的信号,是调节外周内分泌器官激素分泌的最重要枢纽。垂体瘤是神经外科常见的肿瘤,目前认为其源自腺垂体实质细胞,约占颅内肿瘤的10%-15%。而腺垂体可分泌多种激素,源自腺垂体实质细胞的垂体瘤因异常分泌激素而引起相关症状。催乳素瘤分泌催乳素,导致性功能减退和溢乳症；促甲状腺激素瘤可以引起甲状腺功能亢进；促肾上腺皮质激素瘤可分泌促肾上腺皮质激素,从而导致Cushing综合征；生长激素瘤分泌生长激素,引起巨人症和肢端肥大症；促性腺激素瘤因很少分泌活性的促黄体激素和卵泡刺激素而出现的性功能亢进,大部分促性腺激素瘤分泌的激素没能引起病人无明显临床表现而被认为是无功能瘤；其它的无功能瘤不分泌已知的激素。垂体瘤虽然呈良性生长,但是约50%的肿瘤侵袭临近的结构如硬脑膜、视神经及骨质而被认为是侵袭性垂体瘤。现已知垂体瘤不是增殖的垂体细胞,而是肿瘤细胞。垂体瘤的发生、发展机制和其它良性肿瘤相似。大多数不同表型的垂体腺瘤,包括激素活跃型腺瘤及非功能性腺瘤,尽管在一些垂体瘤中含有多个肿瘤集落,但这些集落起源于不同细胞,说明垂体瘤具有单克隆性,是来源于一个发生了基因改变的多能干细胞。CCDN1编码细胞周期素D1,是垂体瘤的可能癌基因,细胞周期素D可以激活细胞周期素D依赖性激酶CDK4和CDK6, CDK4和CDK6可以嶙酸化Rb抑癌基因蛋白。磷酸化的Rb不再结合S期转录因子E2F,使细胞进入S期。P53抑癌基因突变在人类肿瘤中最常见,被认为与50%的癌种有关。其基因产物半衰期很短,用免疫组化的方法在正常组织中很难检测到；但突变基因的产物半衰期较长。其检测阳性率随之增高P53表达和垂体瘤侵袭性相关,且只在侵袭性肿瘤中表达,可作为与垂体瘤的侵袭性有关的一个标志。Cdc14几乎存在于所有的真核生物中,近年来发现Cdc14基因编码的蛋白是双特异性丝/苏氨酸磷酸酶蛋白家族的新成员,大量实验证实Cdc14可逆转Cdk活性,在芽殖酵母细胞有丝分裂退出蛋白网络中起关键性作用。人类中存在两种Cdc14的同源物,分别称为hCdc14A、hCdc14B,两者有50%的序列同源性。]hCdc14A蛋白水平的变化可导致细胞染色体分离和胞浆分裂的异常,从而影响细胞周期的正常运行。并且该蛋白表达量的异常,还伴随出现形态异常的细胞。HCdc14A可能通过对Erk3去磷酸化对抗其在细胞周期调控中的负性作用,进而也对抗了Cdk的磷酸化作用。同时,也可能通过稳定或增加Erk3与cyclinD3复合物,在细胞增殖中发挥一定作用。研究表明野生型P53肿瘤细胞中hCdc14A蛋白的表达水平明显低于突变的P53肿瘤细胞中的hCdc14A表达量,提示在野生型P53肿瘤细胞中可能存在某种机制,抑制hCdc14A的高表达,以保护P53的作用。所以认为hCdc14A的高表达可以抑制P53活性,从而使细胞周期阻止以及细胞的凋亡作用异常。hCdc14A在垂体瘤中的表达情况及其作用还没有文献研究。本实验研究目的是：通过免疫组织细胞化学观察hCdc14A及P53蛋白在人垂体瘤病理标本中的表达情况,研究hCdc14A及P53蛋白表达与垂体瘤类型、肿瘤侵袭性等临床预后指标的相关性,探讨hCdc14A蛋白在人垂体瘤发病中的作用。实验方法垂体瘤标本：选自2012.6-2012.12浙江大学医学院附属第二医院神经外科垂体瘤手术标本。收集患者临床资料如患者年龄、性别、临床症状、垂体内分泌激素水平、肿瘤组织病理类型、影像学资料包括肿瘤大小及肿瘤生长有无鞍外侵袭等。鞍外侵袭性指垂体瘤影像学表现不局限于鞍内,向鞍上或鞍旁生长。侵袭性垂体腺瘤的判断标准：①采用Wilson改良的Hardy分类法,将Ⅲ、Ⅳ级或C、D、E期的肿瘤归为侵袭性腺瘤；②术前影像学改变,CT及MR可见海绵窦、鞍旁及下丘脑等邻近结构的破坏；③术中所取鞍底骨质、鞍底硬脑膜经病理学证实有肿瘤细胞侵犯；④术中见鞍底骨质及硬脑膜被侵袭破坏,肿瘤突入蝶窦腔或海绵窦内壁穿通,窦内结构被肿瘤包绕或肿瘤长入鞍周侵犯脑组织。正常人垂体组织：取自浙江大学解剖教研室,共2例,排除内分泌相关疾患。采用免疫组织化学和Western blot检测hCdc14A及P53在垂体瘤及正常垂体组织中的表达水平,统计分析hCdc14A的表达情况与垂体瘤类型间的关系,hCdc14A的表达与P53表达是否存在一致性。结果1病例资料：43例垂体瘤患者中男性19例,年龄为28-73岁,平均年龄为47.6±12.8岁；女性24例,年龄为25-68岁,平均年龄为47.3+12.4岁。功能性垂体瘤共：27例,其中,促肾上腺激素腺(ACTH)瘤5例,生长激素(GH)腺瘤4例,促卵泡刺激素(FSH)腺瘤1例,催乳素(PRL)细胞腺瘤9例,多分泌功能细胞腺瘤9例(其中ACTH/FSH细胞腺瘤1例,FSH/ACTH细胞腺瘤1例,GH/FSH细胞腺瘤1例,GH/PRL细胞腺瘤2例,PRL/ACTH细胞腺瘤2例,TSH/PRL细胞腺瘤1例),无内分泌功能腺瘤16例。按Hardy分类法Grade Ⅰ(微腺瘤,直径<10mm)11例,Grade Ⅱ(包膜完整的大腺瘤,直径≥10mm)5例,GradeⅢ(侵入蝶窦或海绵窦)17例,GradeⅣ(侵入中枢神经系统或颅外转移)10例。按侵袭性分类,侵袭性垂体瘤16例,非侵袭垂体瘤27例。2hCdc14A在垂体瘤中的表达情况：正常垂体组织未见hCdc14A阳性表达。垂体瘤组织中hCdc14A阳性细胞数明显高于正常垂体组织(P<0.01)。复制分裂行为旺盛的侵袭性高的垂体瘤细胞的阳性水平高于正常垂体细胞(P<0.01)或者非侵袭性低的垂体瘤细胞(P<0.01)。功能性与非功能性垂体瘤中,hCdc14A阳性细胞数比较,无明显统计学意义(P>0.05)。3P53在垂体瘤中的表达情况：本组43例病例中,P53阳性表达率为18.6%(8/43),在正常垂体及非袭性垂体瘤组织中,均未见P53阳性表达。侵袭性垂体瘤中,P53阳性表达率为29.6%(8/27)。侵袭性垂体瘤P53阳性表达水平高于正常垂体细胞(P<0.01)及非侵袭性垂体瘤细胞(P<0.01)。功能性与非功能性垂体瘤中,P53阳性率比较,无明显统计学意义(P>0.05)。Weston-Blot分析提示：高表达hCdc14A的侵袭性垂体瘤中,均可见P53阳性表达。结论hCdc14A在垂体瘤中广泛表达,且其表达水平和垂体瘤的侵袭性密切相关,而与垂体瘤是否为功能性无密切关系,提示hCdc14A在垂体瘤细胞细胞增殖具有重要作用。P53在侵袭性垂体瘤中阳性表达,证明其可以作为垂体侵袭性的一个指标,且本研究提示其与垂体瘤中hCdc14A密切相关。提示hCdc14A可能通过P53调节网络,在垂体瘤的发生发展中起重要作用。