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目前,癌症成为全人类生命健康的第一大威胁,而常规的化疗、放疗和外科手术治疗效果并不完全理想,给患者带来极大痛苦。如何对癌症进行有效的诊断和治疗,成为当前人类面临的重大挑战之一。靶向纳米药物是新型的肿瘤治疗药物,能降低化疗药物的毒副作用,增强选择性。随着光学技术的不断发展以及和纳米、生物和医学技术的深入交叉,激光介导的抗肿瘤新方法,例如光热治疗、光动力治疗为肿瘤治疗提供了新的思路,这类方法安全可控,对人体正常组织伤害小,对肿瘤杀伤作用强,可治疗多种癌症而不产生耐药性。光热治疗是一种通过光子纳米医学手段非侵入性的激光介导抗肿瘤新方法,依托具有高光热转换效率材料作为光热试剂,在808纳米波长的近红外光照射下产生光热效应来实施治疗。将光热治疗这种激光介导的抗肿瘤方法和靶向纳米药物相结合,开发激光控制药物释放的光控释药系统,有助于实现肿瘤多模态治疗,提高抗肿瘤疗效。黑磷(BP)是一种新型二维光电材料,以其优异的光电特性、超高的光热转换效率和良好的生物相容性及可降解性,在光电和纳米生物光子学领域显示出巨大的应用潜力。然而,在光、氧气和水的作用下,黑磷极易发生降解而失去结晶性,这大大限制其应用,急需通过表面改性来增加其稳定性,扩展应用范围。聚多巴胺也是一种具有高光热效应的粘附性生物高分子,在温和条件下可通过多巴胺氧化自聚而附着在多种材料表面,用聚多巴胺对黑磷材料进行表面改性,能够形成协同光热作用,同时增加黑磷稳定性。基于以上分析,本文采用聚多巴胺包裹黑磷纳米片对其进行表面改性,进一步开发了两种多功能光控释药系统,可以用于宫颈癌或者乳腺癌的光热治疗及光热-化学协同治疗,治疗效果令人满意。本论文主要做了以下几方面的研究:(1)通过液相剥离法获得黑磷纳米片,在黑磷纳米片表面包裹聚多巴胺(PDA),并连接靶向配体聚乙二醇-叶酸(HS-PEG-FA),成功制备了一种新型叶酸靶向性功能化黑磷纳米片光控释药系统BP@PDA-PEG-FA,并选用阿霉素(DOX)作为模式化疗药物负载在黑磷表面,用于光热-化学协同治疗。载药量测定证明黑磷纳米片对于化学治疗药物阿霉素具有较大的负载量,可以达到300%。拉曼光谱验证了聚多巴胺薄膜的包裹可以增强黑磷纳米片在液相环境的稳定性。使用波长为808 nm的近红外激光器和光热成像仪探索其光热效应,并计算光热转换效率发现,聚多巴胺修饰黑磷后,光热转换效率由21.4%提高到26%,光热效应和光热稳定性优异。并且,在近红外激光和肿瘤酸性微环境条件下,该光控纳米释药系统可以发挥光介导药物控释能力,具有pH-光热响应性药物释放行为和更高的抗肿瘤效果。(2)通过荧光显微技术追踪活细胞对药物分子的摄取情况,验证了所制备的黑磷纳米片光控释药系统在生物体内的细胞摄取效率增强,生物相容性评价证明释药系统生物相容性好,体外实验证明BP-DOX@PDA-PEG-FA可作为良好的光热试剂,达到优异的光热-化学协同抗肿瘤效果。体内实验证明该种靶向性功能化黑磷纳米片光控释药系统可以通过叶酸主动识别肿瘤细胞膜上过量表达的受体,特异性识别肿瘤细胞。其稳定性增强,光热效率显著提高,副作用小,对癌细胞靶向性强。近红外激光介导的光热-化学协同疗法对于肿瘤治疗具有良好的生物相容性、突出的抗肿瘤疗效和潜在的临床应用价值。(3)在上述研究的基础上,我们进一步制备了可以同时负载化疗药物阿霉素(DOX)和硼替佐米(BTZ)的双载药光控纳米释药系统BP-DOX@PDA-PEOz-BTZ,用于光热-化学协同治疗。使用聚多巴胺进行表面改性提高黑磷纳米片的生物和光热稳定性。聚(2-乙基-2-恶唑啉)(PEOz)配体作为聚乙二醇(PEG)的替代物与纳米胶囊连接,是为了更好的实现体内长效循环作用,增加肿瘤细胞摄取,减少血液清除现象。随后,通过pH敏感性共价键将第二种抗肿瘤药物硼替佐米连接在聚多巴胺表面,不仅解决了硼替佐米在血液循环中容易与其他蛋白发生非特异性结合而失去活性的问题,还实现了pH响应性释放,从而成功地将之前只能用于骨髓瘤、淋巴瘤治疗的化疗药物硼替佐米运用到实体瘤的治疗中。由于PEOz主链上的叔酰胺基质子化,该纳米药物载体在肿瘤细胞弱酸性环境下正电荷密度增加,有利于细胞摄取和载体解离。光热实验证明该光控释药系统具有稳定而高效的光热效应。近红外激光控制药物释放实验证明这种双载药的黑磷/聚多巴胺光控释药系统具有pH-光热响应性药物释放行为。(4)通过荧光显微技术追踪活细胞对药物分子的摄取情况试验证实,PEOz长链中的叔酰胺基质子化引起电荷反转是该纳米胶囊pH敏感性的关键,有利于肿瘤细胞对纳米光控释药系统的摄取。体内体外实验共同验证了双载药黑磷/聚多巴胺纳米光控释药系统BP-DOX@PDA-PEOz-BTZ具有良好的生物相容性,增强的细胞摄取和细胞毒性,优异的pH敏感性及光热治疗效果,以及近红外激光介导的光热-化学协同抗肿瘤效果,证明通过近红外激光介导的光热-化学协同作用能够增加肿瘤细胞杀伤效果,减少副作用,对于肿瘤的光热-化学协同疗法具有突出意义。综上所述,将光学与生物医学、化学和材料学等学科交叉,将新型二维材料黑磷的应用范围从光电领域扩展到纳米生物光子学的应用方面。通过聚多巴胺的表面黏附作用对黑磷进行表面改性,可提高黑磷在液相环境的稳定性,同时增强光热效应和光热稳定性,并实现黑磷在体内的光控降解以及抗肿瘤药物的激光光介导控制释放。本论文成功制备了可以用于宫颈癌或乳腺癌的光热-化学协同疗法的光控释药系统,并且取得了较好的治疗效果,为设计其他近红外激光介导抗肿瘤药物以及光热-化学协同疗法的临床应用提供了研究基础。