烟雾病(moyamoya disease,MMD)是一种以颈内动脉末端及其分支起始端进行性狭窄、闭塞,脑底继发形成烟雾状血管网为特征的慢性脑血管病。烟雾病的病因目前尚未明确,流行病学研究发现,约10%的烟雾病患者呈现家族聚集性,提示遗传因素可能为烟雾病的发病原因之一。日本学者研究发现,家族性烟雾病患者与散发性烟雾病患者在临床特征方面存在差异,主要表现为为发病年龄早,女性患者比例高,首发症状以缺血性症状为主。家族性烟雾病可使同一家族中多个患者发生残疾,甚至死亡,如果未进行及时诊断、治疗将会给患者的家庭和社会带来沉重负担。儿童烟雾病患者的临床特征与成人烟雾病患者不同。儿童烟雾病患者发病年龄早,其疾病进展情况相较成人烟雾病患者受后天因素影响较小,因此更能反映出遗传因素在烟雾病发病过程中所起的作用及遗传因素与临床特征之间的关系。RNF213基因是目前唯一通过全外显子测序与全基因组关联研究双重确认的烟雾病易感基因,其p.R4810K位点突变可以显著增加中国、日本、韩国等东亚人群的烟雾病发病风险,目前已成为烟雾病研究热点之一。本研究针对儿童家族性烟雾病患者这一特殊人群进行了两个方面的研究:第一部分进行了儿童家族性烟雾病的临床特征及手术疗效分析,第二部分分析了儿童家族性烟雾病患者临床特征与其RNF213基因p.R4810K位点基因多态性的相关性。希望通过对儿童家族性烟雾病的临床特征与发病机制进行进一步的探索,为烟雾病患者的早期诊断、治疗提供依据。第一部分儿童家族性烟雾病的临床特征及术后疗效分析目的:探讨儿童家族性烟雾病的临床特征及术后疗效。方法:回顾性分析解放军总医院第五医学中心神经外科2004年8月至2018年6月收治的儿童家族性烟雾病患者的临床资料,共103例,占同期收治的儿童烟雾病患者的9.1%(103/1138)。其中99例(183侧大脑半球)行脑硬膜颞浅动脉血管融通术(EDAS),4例行保守治疗。采用松岛标准评估患者的临床疗效和血管重建效果。随访观察发生卒中情况。采用Cox回归分析影响术后卒中事件的因素。结果:103例中男女比例为1.0∶0.9(55/48)。中位首发年龄为6岁,发病高峰在5岁。95例(92.2%)患儿首先表现为脑缺血性症状。90.3%(93/103)为1级亲属受累,其中父系传递38例(40.9%)、母系传递28例(30.1%)、同胞共患27例(29.0%)。3.1%(3/103)为2级亲属,6.8%(7/103)为3级亲属。铃木分期Ⅳ~Ⅵ期占78.6%(81/103)。共有46例(44.7%)病变累及大脑后动脉。99例手术的患儿随访时间为3~137个月,中位时间为38个月。术后症状改善良好者占87.9%(87/99);53例(104侧)行脑血管造影检查,松岛分级良好者(A级、B级)占87.5%(91/104)。7例(7.1%)患儿随访期发生了卒中。4例保守治疗的患儿中,1例失访,3例随访期间均未发生卒中。Cox回归分析显示,首发年龄、性别、首发症状、铃木分期、单侧烟雾病、大脑后动脉累及均不是影响患儿术后卒中事件的危险因素(均P>0.05)。结论:儿童家族性烟雾病的发病年龄较早,主要表现为缺血性症状,多见于1级亲属受累。EDAS手术可有效改善患儿的脑缺血症状。第二部分儿童家族性烟雾病临床特征与RNF213基因p.R4810K多态性的相关性研究目的:探讨儿童家族性烟雾病患者RNF213基因p.R4810K位点基因多态性与其临床特征的相关性。方法:纳入解放军总医院第五医学中心神经外科在2004年8月至2018年6月收治的儿童家族性烟雾病患者,检测其RNF213基因p.R4810K单核苷酸多态性。分析其不同基因型与临床特征的相关性。将患者分为大脑后动脉受累组和大脑后动脉未受累组,通过多变量logistic回归分析确定大脑后动脉受累的独立危险因素。结果:共纳入65例儿童家族性烟雾病患者,中位首发年龄为6岁,男性37例(56.9%),55例(84.6%)首发症状表现为脑缺血,37例(56.9%)累及大脑后动脉。p.R4810K位点G>A突变基因型组中女性比例显著高于未突变组(χ2=5.16,p=0.02)。大脑后动脉受累组年龄、性别、首发症状和遗传模式与非大脑后动脉受累组差异无统计学意义(P均>0.05)。大脑后动脉受累组p.R4810K基因型分布与非大脑后动脉受累组差异有统计学意义(χ2=5.12,P=0.02)。多变量logistic回归分析显示,校正年龄、性别后,p.R4810K位点G>A突变(优势比3.24,95%可信区间1.08~9.71)是大脑后动脉受累的独立危险因素。结论:儿童家族性烟雾病患者RNF213基因p.R4810K位点G>A突变组中女性多见,更易累及后循环。