研究背景和目的:胃癌是全世界最常见且最致命的肿瘤之一,我国是胃癌高发国家,胃癌死亡率居我国恶性肿瘤的第二位。同时,我国还是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)高感染率国家。近年来,越来越多的文献表明HBV感染可增加胃癌、胆管癌、胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤等许多肝外肿瘤的发病风险。HBV感染和胃癌的发生是否存在相关性,HBV感染后胃黏膜上皮是否发生组织学改变,HBV一过性感染和持续性感染者的胃癌组织是否有分子差异?这有待进一步研究。方法:本研究首先通过基于医院的病例对照研究,分析HBV感染和胃癌发病风险的关联,病例来自2014年9月至2016年9月期间苏州大学附属第二医院的268例胃癌患者,对照是420例同期肺癌或肠癌患者。通过电子病历系统导出其年龄、性别等基本信息及HBV血清学检查结果,采用单因素方差分析或t检验,和χ2检验分别检测连续变量和分类变量的人口统计学特征差异。运用卡方检验,比较病例组和对照组中HBV感染率的差异,以分析HBV感染与胃癌发病的相关性。随后通过Meta分析探讨HBV感染和胃癌发病风险的关联。通过检索PubMed和Embase数据库以及中国知网全文数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库,按照文献纳入标准剔除不相关文献,纳入合格文献;然后运用纽卡斯尔-渥太华量表对纳入文献进行质量评估,剔除低分值文献;再用Review Manager软件对剩下的高质量文献进行Meta分析。在评估异质性后,采用随机效应模型计算总比值比(odds ratio,OR)。最后为了寻找HBV感染与胃癌发生的组织学证据,在上述病例对照研究中有61例胃癌病例暴露过HBV感染,我们将这些胃癌病例的癌组织及其癌旁组织纳入组织芯片中。通过免疫组织化学技术对组织芯片进行HBx、HBcAg、MLH1、PMS2、MSH2、MSH6和PD-L1的染色,有资质的病理医生用光学显微镜观察染色结果并分别对其评分。为了评估其它感染对结果产生的偏倚,我们同时运用原位杂交技术检测EB病毒的感染,运用六胺银染色显示幽门螺杆菌的感染,并进一步分析感染率。采用非参数检验比较癌组织和癌旁组织间的免疫组化评分差异,以及HBV一过性感染者和携带者之间的癌组织免疫组化评分差异。结果:1.基于苏州大学附属第二医院的病例对照研究提示HBV感染与胃癌发病之间没有显著的相关性。2.Meta分析显示HBV感染与胃癌风险增加显著相关(OR=1.23,95%CI=1.10-1.37)。3.组织学检查显示在同一病例的胃黏膜组织中,HBx阳性的胃上皮细胞核浆比较HBx阴性的细胞更高,HBV感染者的胃癌肿瘤组织HBx和HBcAg的表达高于癌旁组织(P<0.001),HBV携带者胃癌组织中PD-L1的表达低于HBV一过性感染者的胃癌组织(P=0.040)。结论:HBV感染可能会提升群体胃癌的发病风险,但基于医院病例对照研究并未发现HBV感染与胃癌发病之间的相关性,这可能和HBV感染后机体免疫功能受损有关。通过组织学评估,我们发现HBV的感染可能导致胃上皮细胞的形态学不典型,说明其在胃癌的发生发展中可能发挥一定的作用。此外,HBV携带者中胃癌患者的PD-L1表达显著降低,提示这些患者可能失去免疫检查点阻断治疗的机会。