血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）的迁移和增殖在动脉粥样硬化病变（atherosclerosis, AS）和血管成形术后再狭窄中起了重要作用，其表型转化是细胞迁移和增殖的先决条件。表氧-二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids, EETs）是花生四烯酸经P450通路的代谢产物，被认为是内皮衍生性超极化因子，可使VSMC超极化，从而诱导冠状动脉舒张并降低黏附因子的表达。可溶性表氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase, sEH）可催化EETs水解为相对无活性的二羟基衍生物，使EETs丧失其血管保护的生物活性。研究报道sEH特异性抑制剂可明显降低由血管紧张素Ⅱ引起的高血压和心肌肥厚，减轻AS斑块的形成。但是，sEH在人体AS发展过程中不同阶段的表达变化及其机制尚不清楚。我们前期实验结果发现在人体冠状动脉粥样硬化早期病变斑块的VSMC中sEH表达升高，提示与AS病变的早期病变有关。本课题通过在体及细胞实验研究sEH在VSMC中的调控及其作用机制，旨在揭示在AS发展中sEH的作用，为sEH抑制剂临床应用的可行性提供理论基础。　　我们首先用血小板衍生性炎症因子-BB（platelet-derived growth factor BB, PDGF-BB）处理原代大鼠VSMC，通过实时荧光定量RT-PCR和蛋白印迹法发现PDGF以剂量和时间依赖性的方式上调sEH蛋白的表达水平，而对sEH mRNA水平没有影响。通过瞬时转染和荧光素酶报告基因检测研究发现PDGF并未增强sEH基因的转录活性，说明PDGF不是从转录水平上调sEH的表达。接着我们采用放线菌酮处理VSMC检测sEH蛋白质稳定性，结果发现PDGF-BB可以增加sEH蛋白的稳定性，将sEH蛋白的半衰期由2.47±0.50小时增加到4.60±0.15小时。为了研究sEH在VSMC中的作用，我们在大鼠VSMC中通过感染sEH腺病毒（Ad-sEH）高表达sEH，发现收缩型 VSMC标志物?-SMA蛋白表达降低，而合成型标志物骨桥蛋白（osteopontin, OPN）蛋白表达升高。同时，划痕实验和Transwell小室实验显示 sEH过表达可促进 VSMC的迁移。进一步，我们用 PDGF-BB刺激大鼠VSMC，发现sEH特异性抑制剂 TUPS可以部分逆转PDGF-BB诱导的VSMC迁移，说明sEH参与了PDGF-BB引起的VSMC的迁移和表型转化。　　为验证体外实验的结果，我们利用大鼠左颈动脉球囊损伤模型检测sEH在内膜增生过程中的表达变化及其作用。Sprague-Dawley大鼠口服给予TUPS,4天后进行左颈球囊拉伤手术，继续给药。发现左颈损伤后3天和7天，相对于假手术组，损伤部位增生内膜的VSMC中sEH表达增高，并且损伤3天后sEH的表达比损伤7天后的表达要高。sEH抑制剂均显著性减轻损伤后3天或7天动脉新生内膜的增厚和新生内膜与中膜面积比。对照组和单独TUPS组的中膜面积和外弹力纤维板的周长没有变化。　　综上所述，我们的研究发现，sEH在人冠状动脉粥样硬化VSMC中表达增高，在培养的VSMC中PDGF-BB增加sEH蛋白稳定性，sEH高表达促进VSMC的表型转化和迁移， sEH抑制剂可部分逆转由PDGF导致的VSMC的迁移。在大鼠颈动脉球囊拉伤模型中，损伤部位新生内膜的VSMC中sEH表达增高，sEH抑制剂可减弱新生内膜的增厚。我们的研究提示sEH可能在AS病变的早期发挥重要作用，为AS的治疗提供了新的潜在靶点。