【摘 要】
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蛋白-配体亲和性的准确预测能够为开发设计新型药物分子提供理论支持和技术帮助。现有的评估蛋白-配体亲和性的方法有很多,但准确度普遍不高。为了缩短新药研发设计的周期,对
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蛋白-配体亲和性的准确预测能够为开发设计新型药物分子提供理论支持和技术帮助。现有的评估蛋白-配体亲和性的方法有很多,但准确度普遍不高。为了缩短新药研发设计的周期,对现有计算蛋白-配体亲和性的方法进行评估进而设计开发出准确度较高的计算蛋白-配体亲和性的方法是十分必要的。本文以胰蛋白酶-配体复合物为研究对象,在本课题组自主研发的基于键偶极的可极化分子力场(Polarizable Bond-dipole-based Force Field,PBFF)方法的基础上,尝试发展计算胰蛋白酶-配体复合物亲和性的专用方法,并与MM-PB/SA、MM-GB/SA方法和X-Score打分函数得到的结果进行比较。研究结果表明:1、在PBFF方法中,对配体中电荷采用一定的分散分配方案而对蛋白中的电荷采取集中分配方案的组合方法,能提高计算胰蛋白酶-配体复合物亲和性预测的准确度。;2、与MM-PB/SA、MM-GB/SA和X-Score方法相比,本课题组提出的PBFF方法计算的结果与实验值符合得更好。(MM-PB/SA、MM-G/BSA、X-Score和PBFF方法计算得到的结果与实验值的相关系数R_p分别为0.16、0.26、0.20和0.63,均方根偏差RMSD分别是1.83、20.12、22.94和1.00 kcal/mol,绝对偏差MAD分别为1.47、19.72、22.60和0.85 kcal/mol,平均相对误差MRD分别为0.35、3.76、4.41、0.19)。希望上述研究结果能够为开发设计高精度的包含极化作用的丝氨酸蛋白酶-配体专用打分函数提供帮助。
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