二氧化钛（TiO₂）是一种常用的光催化剂,近年来,TiO₂在作为药物载体进行生物体内光动力学治疗研究方面已取得一系列进展,是极有潜力的光动力学治疗材料[1]。但要真正实现其在肿瘤治疗中的应用,仍面临着诸多挑战,如TiO₂本身不具有肿瘤靶向性,难以实现药物的靶向转运及高效、低毒的化疗-光疗协同治疗;此外,TiO₂吸收波长范围主要在紫外区,只能在紫外光照射下实现光动力学治疗,严重限制了其实际应用[2]。阿霉素（DOX）通过抑制核酸的合成,对肿瘤细胞产生杀灭作用,但它同时对正常器官存在很强的毒性,使其在肿瘤处的药物浓度远低于可杀灭癌细胞的阈值,因而其临床应用一直受到较大限制[3-6]。本课题主要制备了TiO₂与Fe₃O₄纳米复合材料,在外加磁场作用下实现肿瘤磁靶向,将负载药物的二氧化钛磁流体定向输送至肿瘤部位,实现药物在肿瘤的靶向富集,减轻对人体的毒副作用。DOX是蒽醌类药物,蒽醌环特有的间羟基苯醌结构可以与Fe2+发生络合,而TiO₂-Fe₃O₄修饰上PEI后,表面含有较多氨基,亦可与Fe2+产生配位作用,这样便可通过Fe2+介导的络合键将DOX负载于TiO₂-Fe₃O₄上[7,8],从而制得TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX制剂。络合键的存在,使得该制剂具有很好的pH敏感性。在酸性环境中,由于质子的竞争性结合,DOX从配位键中游离出来,释药迅速;而在中性环境中,络合键结合牢固,DOX极难释放。体外释药结果表明,DOX从TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX复合物上的释药呈现pH敏感性,在微酸性的环境中（pH=4.0）释药较快,48h超过90%,而在中性环境中（pH=7.4）释药缓慢,48h释放了不到15%。选用人肝癌SMMC-7721细胞研究了TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX及TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX光疗的体外治疗效果。结果显示,TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX可以在1h内较完全进入细胞,而且进入细胞的速度比DOX要快且量更多。TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX对SMMC-7721细胞的增殖抑制效果比DOX对照组好,相比有显著性差异,TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX联合808nm激光光疗的抑制效果最好。细胞周期结果显示,TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX组对SMMC-7721细胞产生S期阻滞,且激光组更为明显,进入S期细胞达到91.56%。在凋亡实验中,TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX坏死的细胞和凋亡的细胞总数为15.7%,TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX/laser坏死的细胞和凋亡的细胞总数为33.6%。由此可见激光组更好的诱导细胞凋亡,且早期凋亡与晚期凋亡的比例相当。以大鼠为模型动物,考察了TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX与DOX组的体内药物代谢动力学差别;同时考察了TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX在小鼠体内的组织分布特征与药效学特性。实验结果显示TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX代谢速度较慢,体内清除率显著降低,在大鼠体内的滞留时间显著延长,AUC显著增加。这些结果都说明了与DOX相比,TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX生物利用度提高,能够显著改善DOX的药动学特性。另外,组织分布结果显示,在心脏、肾脏中TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX的AUC明显小于DOX对照组。这提示我们TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX可以有效降低DOX在临床应用时所造成的心脏和肾脏毒性。相反,在肝脏、肺、肿瘤中,靶向指数TI分别为150.70、106.86与320.76,且TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX的AUC明显高于DOX组,表明TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX具有明显的肝脏、肺与肿瘤靶向性。药效学结果表明:与空白对照组相比,DOX组、TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX组以及TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX/laser组在给药一周后肿瘤体积均呈现出明显的下降趋势,TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX/laser组的下降趋势更明显,且DOX组有2只小鼠死亡,其他组无死亡现象发生,这也说明了TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX的毒性小于DOX组。结合组织分布的结果我们可以推论得出:TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX由于磁靶向作用,比DOX要更多的分布于肿瘤组织,因此疗效要比DOX组的好,并且TiO₂-Fe₃O₄-PEI-DOX激光照射后对S180肉瘤的抑制效果更好。这说明该制剂光疗后能显著增加治疗效果。