疤痕性脱发是一类由于毛囊干细胞的不可逆损伤而导致的脱发类皮肤病，一般与皮肤炎症相关。在原发性疤痕脱发中，毛囊本身就是免疫攻击的主要目标，其炎性细胞浸润主要集中在包含干细胞区的毛囊上部。目前，我们对疤痕性脱发的发病机制了解得还不太清楚。虽然总体来说，原发性疤痕脱发发病率比较低，但是会导致患者出现严重的外貌损伤，身体不适和心理负担，所以进一步研究疤痕性脱发的发病原因，病情发展过程和治疗方法有其重要的临床意义。　　本论文针对AE小鼠，一个由全基因组ENU诱变筛选得到的具有脱毛表型的显性突变小鼠品系进行了研究。AE突变被定位于小鼠11号染色体的gasderminA3(Gsdma3)基因上。测序发现Gsdma3基因的第1112位核苷酸发生了一个从T到C的点突变，导致其编码的Gsdma3蛋白的第344个氨基酸发生了从酪氨酸到组氨酸的替换。AE小鼠从出生后7天开始表现出肉眼可见的皮肤增厚和出现皱褶的表型。随着毛发长出体表后，AE小鼠表现为体表毛发毛糙不顺。在出生后约22天开始，该突变小鼠开始从头部向尾部发生进行性脱毛。虽然在出生后的第二个毛囊周期，AE鼠皮肤中有新长出的毛囊，但随着年龄增大，AE鼠体表毛发越来越稀疏。到六月龄时，不管是AE鼠的雄鼠还是雌鼠，几乎都会将体表毛发脱光。组织学分析显示AE鼠在出生后16天开始出现毛囊周期的异常，表现为衰退期延迟。AE鼠的这些外观和组织学表型，与之前已报道的其他五种Gsdma3突变小鼠的表型十分相似。因此，该小鼠品系是一个新的Gsdma3突变的脱毛小鼠模型。　　我们用免疫荧光、免疫组化和油红染色进一步检查了AE小鼠表皮、毛囊和皮脂腺的分化情况，结果显示在AE小鼠皮肤中，在表皮棘层表达的K10和表皮颗粒层表达的Involucrin都增加了，而在毛囊表达的三个标记物，Lef-1、AE13、AE15的表达范围缩小且减弱。这说明AE小鼠的表皮过度增生而毛囊分化不全。油红染色的结果显示AE鼠的皮脂腺发育不良。接着，我们用BrdU和TUNEL染色分析了AE小鼠皮肤的增殖和凋亡情况。结果显示AE鼠的皮肤有明显的过度增殖表型，在出生后16天及其后所选的各时间点都与正常鼠有显著差异。但AE鼠皮肤的凋亡情况与正常鼠相比没有明显差异。这暗示AE鼠的衰退期延迟表型可能与过度增殖有关，而与凋亡无关。　　之前对其他几种Gsdma3突变小鼠的报道中，并未阐明这些小鼠脱毛的关键原因和机理。在用免疫荧光和免疫组化染色的方法，检测AE小鼠毛囊干细胞的情况时，我们发现AE小鼠的毛囊干细胞有明显减少的表型。具体表现为，AE小鼠毛囊干细胞的标记物CD34、K15、Sox9和用LRC标记法标记的干细胞数量都明显减少。这一发现提示了干细胞减少是导致AE小鼠脱毛的重要原因。　　进一步研究发现，AE鼠表现出明显的皮肤炎症。从出生后7天开始，AE鼠的皮肤切片中就出现大量炎性浸润细胞。实时定量PCR和免疫荧光染色显示，在出生后7天，AE鼠皮肤中的TNF-α、MCP-1的mRNA量和巨噬细胞、树突状细胞的数量都明显增加，其中增加最显著的巨噬细胞主要集中在包含干细胞区的毛囊上部和真皮中。此外，AE鼠的毛囊干细胞区及其附近的MHCⅠ和MHCⅡ的表达也明显上升，说明原本应该低表达MHCⅠ和MHCⅡ的免疫赦免机制被破坏了。以上这些结果提示，AE鼠在出生早期就出现的皮肤炎症攻击其毛囊干细胞，引起毛囊干细胞减少，进而导致脱毛的表型。与以上推论相吻合的是，在用免疫抑制剂环孢素A处理AE鼠后，不但其皮肤的炎症、免疫赦免机制、毛囊干细胞标记物的表达量都恢复了正常，而且其脱毛的表型也得到了显著改善。本论文的研究结果充分说明，AE小鼠的脱毛是由于免疫攻击导致的毛囊干细胞缺失引起的。AE小鼠从表型到发病机理都与疤痕性脱发（特别是其中的毛发扁平苔藓）相似，可作为该皮肤病的小鼠模型，为进一步研究发病机理和筛选药物作贡献。