突触可塑性是学习和认知的神经基础。蛋白激酶对蛋白的磷酸化作用和蛋白磷酸酶对蛋白的去磷酸化作用在突触可塑性的效能调控中发挥着极其重要的作用。长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)是研究突触可塑性细胞与分子机制的重要模型。LTP和LTD由蛋白激酶与蛋白磷酸酶相互间的平衡作用调控。LTP通常由强直刺激诱导产生，接受刺激之后导致突触后Ca2+大量增加，进而激活MAPK，CaMKⅡ，PKA等蛋白激酶，诱导LTP的发生。而在LTD过程中，PP1，PP2A，PP2B等突触后膜的磷酸酶活性发挥着重要作用。　　Wip1属于PP2C家族磷酸酶，在大脑中有表达。Wip1磷酸酶在紫外、电离辐射、或者炎症因子等刺激因子诱导下表达上升。一旦诱导表达之后，Wip1磷酸酶可以和一系列底物相结合，并去磷酸化这些在刺激应答中发挥重要作用的蛋白。现已明确的Wip1磷酸酶作用底物有p53，p38，H2AX，ATM这些蛋白都在刺激应答中发挥重要作用。近期的研究发现，Wip1磷酸酶能够调控树突棘的形态结构。这一研究提示Wip1磷酸酶可能在中枢神经系统中发挥重要的作用。考虑到磷酸酶在突触可塑性中的重要作用，我们在本研究中以Wip1基因敲除小鼠为模型，探讨研究Wip1磷酸酶在突触可塑性过程中的重要作用。　　首先，我们研究发现Wip1磷酸酶在LTP和LTD中都发挥着重要的作用。我们证实了Wip1磷酸酶在神经元中的表达，而且Wip1基因敲除对小鼠的海马形态结构没有影响。进一步研究表明，Wip1基因敲除导致小鼠空间学习记忆能力的损伤。在本研究中，通过Morris水迷宫实验对比检测Wip1野生型小鼠，杂合型小鼠和Wip1基因敲除小鼠空间学习记忆能力的差别。研究发现，在训练过程中Wip1基因敲除小鼠在训练的最后两天表现出逃逸潜伏期的延长，即找到平台时间的滞后。在平台检测期，Wip1基因敲除小鼠在目的象限的时间显著减少且穿越平台的次数减少。这些结果都表明，Wip1基因敲除会损伤海马依赖的学习记忆能力。与行为学结果相匹配，电生理研究表明，Wip1基因敲除会损伤小鼠海马CA1区的LTP同时会导致海马CA1区LTD的易化。进一步的药理学研究表明，Wip1磷酸酶抑制剂海马脑片孵育也会损伤小鼠海马CA1区的LTP同时会导致海马CA1区LTD的易化。综合以上结果，Wip1磷酸酶在海马突触可塑性和海马依赖的空间学习记忆中发挥着重要的作用。　　为了阐明Wip1磷酸酶调控突触可塑性的机制及下游信号蛋白，我们探究了Wip1磷酸酶已有的底物在Wip1磷酸酶介导的突触可塑性中的作用。我们的研究表明，p38的磷酸化程度在Wip1基因敲除小鼠海马区表达异常升高。与此结果相符的，我们用p38抑制剂孵育Wip1基因敲除小鼠的海马脑片可以逆转Wip1基因敲除损伤的LTP。进一步的研究表明，腹腔注射p38抑制剂也逆转了Wip1基因敲除损伤的小鼠空间学习记忆能力。这些结果表明，p38在Wip1磷酸酶介导的突触可塑性调控中发挥着作用。但是p38抑制剂却无法逆转Wip1基因敲除导致的海马CA1区LTD的易化。这一结果提示Wip1磷酸酶在突触可塑性调控中，除通过p38起作用外，还存在其他作用机制。为了进一步阐明Wip1磷酸酶调控海马突触可塑性的机制，我们筛选了在突触可塑性中发挥重要作用的蛋白激酶。研究表明，Wip1基因缺失的小鼠海马区CaMKⅡ的Thr286/Thr287，以及Thr305位的磷酸化程度异常升高。进一步的检测表明，Wip1磷酸酶和CaMKⅡ在神经元中共定位表达，同时免疫共沉淀实验证实在小鼠海马区Wip1磷酸酶和CaMKⅡ有相互的结合。这些研究表明Wip1磷酸酶可以与CaMKⅡ结合并调控其磷酸化水平。接下来的研究我们探讨了CaMKⅡ在Wip1磷酸酶介导的突触可塑性中的作用机制，研究表明，CaMKⅡ抑制剂可以逆转Wip1基因缺失导致的海马CA1区LTP损伤以及LTD易化。而且我们证实CaMKⅡ磷酸化程度异常升高导致的GluR1的Ser831位磷酸化程度的异常升高以及细胞膜分布的异常增加介导了Wip1基因敲除损伤的突触可塑性。