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γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是在脊椎动物的中枢神经系统中广泛分布的一种抑制性神经递质,通过与GABA受体结合而发挥其生物学功能。在神经细胞中存在两类GABA的受体,其中GABAB受体属于代谢型受体,介导缓慢的、持续时间较长的抑制性效应。GABAB受体是由GB1和GB2两种亚基组成的异源二聚体,在神经元中广泛存在,并参与多种生理过程。有研究表明在GABAB受体促进神经元存活的过程中涉及CREB(cAMP反应元件结合蛋白)的激活,但具体的分子机制还不清楚。本文主要以小鼠小脑颗粒神经元(CGN)为研究对象,研究了GABAB受体激活对CREB激活的影响。首先用GABAB受体的特异性激动剂baclofen刺激CGN,发现GABAB受体的激活能够瞬时激活CREB,在刺激10分钟时CREB磷酸化达到最大水平,随后逐渐降低。GABAB受体的特异性抑制剂CGP54626能够阻断GABAB受体介导的CREB的磷酸化。用特异性作用于GB2亚基HD区的激动剂CGP7930激活GABAB受体,发现CGP7930也能够瞬时激活CREB。Gi/o蛋白的抑制剂PTX能够抑制baclofen对CREB的激活作用,说明Gi/o蛋白参与了GABAB受体介导的CREB的激活。用PLC的抑制剂U73122和钙离子螯合剂BAPTA预处理CGN,在baclofen的刺激下,发现U73122和BAPTA都抑制了CREB的激活,说明PLC通过Ca2+参与GABAB受体介导的CREB激活。在共表达GABAB1和GABAB2质粒的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中,用RNAi干扰胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)表达后发现,baclofen诱导的CREB激活受到抑制。分别用Src的抑制剂PP2和PI3K的抑制剂LY294002预处理CGN,在baclofen的刺激下,CREB的激活也都被抑制了。总之,本文研究揭示了在CGN细胞中,GABAB受体可以通过转激活IGF-1R介导的CREB激活。进一步的研究表明,这种相互作用依赖Gi/o蛋白、PLC和胞质Ca2+,而激活后的IGF-1R通过Src/PI3K激活CREB。该结果为进一步研究GABAB受体-CREB信号通路的精细激活机制,以及研究该通路的生理功能,提供了一定的研究基础。