研究背景临床试验中的多重比较问题是一个很常见并且不容易很好解决的问题。例如,研究者常常需要用多个评价指标来同时评估一个药物的安全性和有效性,但是随着医药水平的提高,一种药物在所有评价指标上均优于阳性对照药物的可能性非常小。在大部分情况下,试验药物可能只在某个(些)评价指标上面优于阳性对照药物。这类临床试验设计的目的就是要评价是否有该试验药物在这个(些)评价指标上面优于阳性对照药物,并且在其它所有评价指标上均非劣于阳性对照药物,这类研究问题成为优效非劣性问题。目前这类优效非劣效问题(superiority and non-inferiority problem)的已有检验方法,大部分只能够检验是否有试验药在某个评价指标上优于阳性对照药,而很难检验是否有试验药在某些评价指标上优于阳性对照药,且没有考虑各个评价指标之间的相关性,导致检验效能不高。另外,临床试验中的安全性数据,一般以不良事件(adverse event, AE)的形式搜集,而实际临床试验中发生的不良事件种类非常多。对于某个新药而言,不能预知可能发生多少种不良事件,由于一个受试者可能发生多种不良事件,从多次随访的角度观察,同一人可能发生多次同一种的不良事件(例如：服药过程中有时出现短时间胃难受现象,有些对象服药初期出现此类情况,以后就不再出现；有些对象服药观察频频出现此类情况),这类数据属于纵向观察数据,不同随访的数据之间不独立以及不同指标也呈某些相关性,采用通常的统计分析方法往往会增大发生第一类错误的概率,因此对于此类安全性数据的统计分析存在一定困难,这使得对安全性数据的统计分析十分困难。到目前为止,还没有有效的方法处理该类数据,大部分分析此类数据的方法依然是描述性统计分析。处理安全性数据首先需要解决的问题是是否需要调整检验水平α的问题。如果要调整检验水平α,并且用经典统计学中的调整方法,像Bonferroni方法来控制第一类错误发生的概率,则很难检验出有试验药物引起的不良事件；而另一方面,如果不做任何调整的话,又会错误地发现许多在试验者和阳性对照组之间发生率无差异的不良事件。这就使统计学家们对在这种情况下是否使用经典的多重比较策略和方法(multiple comparison procedures, MCP)来控制FWER (family-wise error rate)产生了质疑。这时,Bayesian方法是解决这类问题的一个不错选择。研究目的研究考虑各个评价指标之间相关性的检验试验药是否非劣且优于阳性对照药的方法,以提高检验效能；研究评价指标个数非常大,并且有重复观测的不良事件评价问题的统计分析方法。研究方法对于m个评价指标,本研究首先设定非劣性界值和优效性界值,利用样本资料估计m个评价指标构成的协方差矩阵,以优效界值和样本协方差矩阵作为随机模拟总体的总体均数和协方差矩阵,采用蒙特卡洛方法,用计算机独立产生N个随机样本。设置一系列的名义α’,对于每个名义α’,计算每个样本中相应的(100-a’)%置信区域下界,计算满足条件：所有评价指标的(100-α’)%置信区域下界大于非劣性界值并且至少有一个评价指标的(100-α’)%置信区域下界大于优效性界值的比例P(α’),选择合适的名义α’,使满足上述条件的比例P(α’)最接近研究者所设定的显著性检验水准α(通常α=0.05),将这个最合适的名义α’记为α。计算临床试验中实际样本的(100-&)%置信区域,并将此置信区域下界与优效界值和非劣效界值相比较。如果所有评价指标的(100-α)%置信区域下界大于非劣性界值并且至少有一个评价指标的(100-α)%置信区域下界大于优效性界值,则拒绝原假设,认为试验药在m个观察终点上非劣且优于阳性对照药；否则,接受原假设。由于临床试验中发生的不良事件可以归类到不同的身体系统,假设某次临床试验发生的不良事件可以归类到B个身体系统,并做K次随访。记第b个身体系统中的第j类不良事件为Abj,为了评价试验组患者中各类不良事件的发生率是否高于阳性对照组患者,我们考虑了各个不良事件之间的相关性以及重复观测数据之间的相关性,建立比较试验组患者和阳性对照组患者不良事件发生率差异θbj的模型,其中θbj表示两组不良事件发生率OR值的自然对数。然后应用Bayesian方法,把θbj看作是一个随机变量。相应于不良事件可以归类到不同的身体系统,我们假定各个身体系统内的θbj可具有相同的先验分布,而各个身体系统间的θbj具有不同的先验分布。这样假定参数θbj有一个多层次结构的先验分布,进而利用样本得到θbj的后验分布,并根据参数θbj的后验分布做出决策。研究结果通过对数据的模拟分析发现,利用本文提出的方法得到的置信区域下界检验优效非劣效问题能够很好地控制住第一类错误发生的概率,同时在非劣效界值比较小时,本文提出方法的检验效能和其他方法相比显著提高。另外此方法不仅可以评价是否有试验组患者的某个(些)评价指标优于阳性对照组患者,而且可以评价是试验组患者的哪些评价指标优于阳性对照组患者,以及优的程度。通过模拟实验初步探索了本文提出的评价临床试验中不良事件的贝叶斯方法的性质,模拟结果显示本方法能够将假阳性事件数占阳性事件总数比例的期望值(平均)控制在预先设定的水平。同时发现假样本事件数的期望值有随着阳性对照组不良事件发生率,OR值等参数的增加而增加的趋势；而假阴性事件数的期望值有减小的趋势。结论在评价临床试验中的优效非劣效问题时,如果非劣效界值比较小,由于本文提出的方法有较高的检验效能,故建议采用本文提出的优效非劣效问题检验方法。在处理有多次随访的安全性数据时,可以使用本文提出的贝叶斯方法,对临床试验中发生的不良事件进行评价,其评价结果可以提供给相关决策部门作为参考。