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母性行为是雌性哺乳动物表现出的一种受动机驱动且组织严密的行为,该行为的正常表现保障了后代的生存发育。多个关键脑区参与调控母性行为,如内侧视前区（medial preoptic area,mPOA）、内侧前额叶（medial prefrontal cortex,mPFC）,腹侧被盖区（ventral tegmental area,VTA）和伏隔核（nucleus accumbens,NAc）,并且这些脑区均受到多巴胺（dopamine,DA）神经元或五羟色胺（serotonin,5-HT）神经元调控。DA系统在调节动机和奖赏中有重要作用。以往研究结果表明激活或抑制多巴胺D2受体可抑制幼鼠衔回数量,破坏幼鼠舐舔或筑巢等母性行为,该破坏效应主要是通过抑制母性动机而产生。5-HT系统在调控认知、学习记忆和情绪功能方面有重要作用,近期研究发现5-HT系统也参与调节母性行为。本实验室前期研究发现,激活5-HT2A受体可破坏母性行为;在mPFC注射5-HT2A受体激动剂有效抑制幼崽衔回行为,而在mPOA则无此效应,但目前不清楚其它脑区中的5-HT2A受体是否也调节母性行为。VTA作为DA神经元的发源地之一,有大量的5-HT2A受体在此表达,我们推测VTA是5-HT2A受体调控母性行为的关键脑区之一,因此本研究对该假设进行了检验。实验室前期证据表明拮抗D2受体可调控5-HT2A受体激活影响的幼鼠偏好,说明两个系统的交互作用可调控母性行为,我们推测拮抗5-HT2A受体能够加剧D2受体影响的母性行为,但调控机制有待进一步研究;同时鉴于大量证据表明激活VTA中的5-HT2A受体可调控DA神经元功能,我们推测在VTA激活5-HT2A受体能够进一步加剧拮抗D2受体影响的母性行为。本研究采用饲养笼内母性行为测试（衡量母性动机）,幼鼠偏好测试（衡量母性情感、动机）和高架十字迷宫幼鼠衔回测试（衡量母性焦虑水平、动机）考察5-HT2A受体对母性行为的调控作用,以及5-HT2A受体和D2受体的交互作用调控母性行为的神经和心理机制。研究一以药理学方法证明了5-HT2A受体和D2受体的交互作用调控母性行为。研究发现:MDL100907(5-HT2A受体拮抗剂,1.0 mg/kg,皮下注射)加剧低剂量喹吡罗（quinpirole,D2受体激动剂,0.1 mg/kg,皮下注射）对幼鼠衔回行为的抑制作用,而不影响高剂量喹吡罗（0.25 mg/kg）的破坏效应。MDL100907不能改变氟哌啶醇（haloperidol,D2受体拮抗剂,0.1,0.2 mg/kg）的破坏效应。这说明在高架十字迷宫幼鼠衔回范式中,5-HT2A受体阻断能够增强D2受体激活对母性行为的破坏效应,两者的交互作用可通过影响母性焦虑、动机和执行功能实现破坏效应。研究二证明了VTA是5-HT2A受体调控母性行为的关键脑区。VTA作为DA神经元发源脑区之一,在DA神经元上发现有大量5-HT2A受体的表达,因而研究二考察VTA中的5-HT2A受体对母性行为的调节作用。雌鼠在妊娠第14天进行立体定位脑手术,双侧VTA植入微量注射套管,在产后第三、五和七天于VTA微量注射TCB-2(5-HT2A受体激动剂,0,0.4,4.0μg/0.5μl/side),随后分别进行饲养笼内母性行为测试、幼鼠偏好测试和高架十字迷宫幼鼠衔回测试。结果发现:在饲养笼内母性行为测试中,TCB-2（4.0μg/0.5μl/side,）能显著抑制幼鼠衔回数量和筑巢行为,延长幼鼠衔回潜伏期;在幼鼠偏好测试中,TCB-2在注射后的第60分钟抑制产后雌鼠探索幼鼠的时间;高架十字迷宫幼鼠衔回测试中,TCB-2不破坏幼鼠衔回行为,但延长幼鼠衔回潜伏期,同时抑制运动功能。这些结果表明在VTA激活5-HT2A受体可破坏母性行为,这种破坏效应可能通过抑制母性动机,执行功能以及产后雌鼠对幼鼠的情感反应而实现。研究三证明了在VTA中上调5-HT2A受体能够调控D2受体阻断对母性行为的破坏作用。雌鼠在妊娠一周时在VTA内注射过表达5-HT2A受体的病毒,在产后第三、五和七天均进行饲养笼内母性行为测试,产后第九天进行幼鼠偏好测试。研究发现:氟哌啶醇（0.05、0.1 mg/kg,皮下注射）剂量依赖性抑制饲养笼内母性行为,同时VTA过表达5-HT2A受体可加剧这种破坏效应;氟哌啶醇和过表达5-HT2A受体均不破坏幼鼠偏好,但两者联合使用能够显著抑制幼鼠探索时间。该研究证明在VTA上调5-HT2A受体加剧拮抗D2受体对母性动机的破坏效应,两者的交互作用可调节母性行为。以上结果表明:D2受体激活或拮抗均破坏母性行为;拮抗5-HT2A受体本身不影响母性行为,但拮抗5-HT2A受体能够增强激活D2受体对母性行为的破坏效应;激活VTA中5-HT2A受体破坏母性行为,VTA中过表达5-HT2A受体可增强D2受体拮抗对母性行为的破坏效应。可知5-HT2A受体影响母性行为,并可与D2受体产生交互作用调控母性行为。本研究证明了VTA是5-HT2A受体调控母性行为的关键脑区,进一步证明5-HT2A受体和D2受体的交互作用调控母性行为的神经心理机制。同时也提示了产后抑郁和焦虑等产后精神疾病的病理机制可能是通过5-HT2A受体和D2受体单独或交互的功能失调所导致。此研究结果进一步揭示母性行为的神经生理机制,促进了对产后抑郁和焦虑等精神障碍发病机制的理解。