研究背景克罗恩病（CD）是受遗传、环境和肠道微生物群影响的具有多种病因的异质性疾病。CD的病情呈动态变化,目前尚无有效的治愈方法,随着时间的推移病情进展,出现瘘管、狭窄及脓肿等并发症的可能性明显增加,生活质量明显下降。来自亚洲和澳大利亚8个国家的基于人群的队列研究数据显示,早期病程CD患者73%在确诊时没有肠道并发症（B1）,在诊断后的第一年,从炎症性疾病转变为狭窄或穿透性疾病的累积概率可达到20%。以英夫利昔单抗为代表的生物制剂具有良好的抗炎作用,能够诱导临床缓解和黏膜缓解及愈合。数据显示自生物制剂在CD中广泛应用后,CD的维持缓解率和疾病相关手术率明显降低,但仍有很多患者应用生物制剂后无法获得临床缓解。近年来,CD的早期生物靶向治疗逐渐成为研究热点,部分研究表明,CD患者在病程早期接受生物制剂治疗的应答率和临床缓解率更高,复发率更低,不良结局更少。尽管生物制剂在CD治疗中显示出良好的疗效,但目前国内外CD治疗相关指南推荐生物靶向药物应用于中、重度患者,生物制品仍被用作继类固醇、5-氨基水杨酸制剂或硫唑嘌呤之后的二线治疗方法,对CD中生物制剂的最佳使用时机尚无定论,是否有必要对CD患者行早期干预仍然是一个有争议的问题。目的本研究回顾性分析了早期和晚期应用生物制剂诱导CD患者缓解的疗效差异,以期了解选择生物制剂治疗CD的最佳时机。方法1 研究对象回顾性收集2018年10月至2021年10月在郑州大学第一附属医院接受生物制剂治疗3个月以上的CD患者,排除资料不完整者后共纳入57例。2 观察指标根据病程将CD分为早期应用生物制剂治疗组和晚期应用生物制剂治疗组,早期组为确诊CD后至应用生物制剂时间少于等于18个月,且在此期间内无免疫调节剂或生物制剂使用史;晚期组为确诊CD后至应用生物制剂时间大于18个月。统计患者基线资料及治疗前、治疗3个月时实验室指标、临床缓解情况（CDAI评分）及内镜下黏膜缓解及愈合情况（SES-CD评分）并进行差异分析。3 数据分析采用SPSS25.0统计软件行数据处理。定量数据呈正态分布时采用均数±标准差（x±s）表示,组间比较采用t检验;呈偏态分布时采用中位数及四分位数间距[M,（Q25,Q75）]表示,组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,组间两两比较采用Bonferroni检验。定性资料用频数（%）表示,用卡方检验或Fisher确切概率法进行比较。P＜0.05（双侧）认为差异有统计学意义。结果1.本研究共纳入57例患者,其中男性36例,女性21例,平均确诊年龄为34岁,其中6例患者为轻度活动期CD,35例患者为中度活动期CD,16例患者为重度活动期CD。根据生物制剂应用时机的不同,分为早期应用生物制剂组（＜18个月）和晚期应用生物制剂组（＞18个月）,其中28（49.1%）名患者为早期组,29（50.9%）名患者为晚期组。两组患者的性别、年龄、BMI、吸烟状况、肛周病变、肛瘘、并发症、肠外表现、CD相关肠道手术史、病变部位、疾病行为、临床活动度分期、病理及生物制剂方案等资料对比差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。2.早期应用生物制剂治疗组和晚期应用生物制剂治疗组患者治疗3个月时的WBC、PLT、CRP、PCT及ESR较治疗前均明显下降,HB、ALB较治疗前有明显升高,差异具有统计学意义（P＜0.05）。3个月时早期组ESR低于晚期应用生物制剂治疗组,差异有统计学意义（P＜0.05）。3个月时早期治疗组WBC、PLT、CRP、PCT均低于晚期应用生物制剂治疗组,HB、ALB高于早期应用生物制剂治疗组,但差异无统计学意义（P＞0.05）。3.治疗3个月时早期和晚期应用生物制剂治疗组CDAI评分较治疗前均明显下降,差异具有统计学意义（P＜0.05）;治疗3个月时,早期应用生物制剂治疗组CDAI评分低于晚期应用生物制剂治疗组（76.05±35.33 VS 237.11±121.92）,早期应用生物制剂治疗组临床反应率高于晚期应用生物制剂治疗组[24（85.7%）VS 16（55.2%）],早期应用生物制剂治疗组临床缓解率高于晚期应用生物制剂治疗组[27（96.4%）VS 12（41.4%）]例,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。4.治疗3个月时早期和晚期应用生物制剂治疗组SES-CD评分较治疗前均明显下降,差异具有统计学意义（P＜0.05）;治疗3个月时,早期应用生物制剂治疗组SES-CD评分低于晚期应用生物制剂治疗组（4.18±2.00 VS 6.69±2.29）,早期应用生物制剂治疗组内镜反应率高于晚期应用生物制剂治疗组[7（24.1%）VS 18（64.3%）]例,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。早期应用生物制剂治疗组内镜缓解率为2（7.1%）例,高于晚期应用生物制剂治疗组0例,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论早期和晚期接受生物制剂治疗均能够有效降低CD患者炎症指标,改善CD患者营养状况,提高临床和内镜缓解率。与病程长的患者相比,早期接受生物制剂治疗的CD患者更易实现临床缓解,获得内镜反应。因此,可以考虑在CD病程早期应用生物制剂治疗,以使CD患者获得更好的预后。未来需要更严格的前瞻性研究来验证早期应用生物制剂治疗CD的优势。