背景及目的:肝纤维化是指肝细胞发生坏死或炎症刺激时,肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程,是所有慢性肝病共同的病理基础。有大量证据表明:自噬对肝脏的抗纤维化过程具有保护作用。近年来,Micro RNAs和维生素D受体（vitamin D receptor,VDR）都被证明高度参与了肝纤维化病理生理和自噬的调控过程。本研究拟阐明miR-125a/VDR轴在调控肝细胞自噬流,肝细胞损伤和肝纤维化中的作用和分子机制。方法:收集60例肝纤维化病理标本资料,全部标本均取自肝穿刺活检标本,纳入标准:病理诊断为肝纤维化,病因包括HBV/HCV感染,酒精性肝纤维化,脂肪肝性肝纤维化,自身免疫性肝纤维化。5例源自肝血管瘤切除病人的肝组织标本作为阴性对照。构建四氯化碳（CCL4）诱导的小鼠肝纤维化模型,应用miR-125a–antgomiR-GFP AAV和VDR shRNA AAV尾静脉注射分别下调CCL4小鼠模型肝脏中的miR-125a和VDR表达。通过HE染色、Masson染色、免疫组织化学、实时定量PCR、蛋白质印记和荧光素酶报告基因分析等方法,研究miR-125a/VDR轴对肝细胞自噬流,肝细胞损伤和肝纤维化的影响。结果:与对照组相比,肝纤维化患者和CCL4诱导的肝纤维化小鼠模型肝细胞VDR表达下调,自噬流受损（LC3表达增加,P62积聚增加）。肝纤维化患者和CCL4诱导的肝纤维化小鼠模型中,肝纤维化程度与VDR表达以及肝细胞自噬流均呈负相关。GEO芯片数据库结果提示:人酒精性肝纤维化组织标本、病毒性肝炎肝纤维化组织标本、以及CCL4肝纤维化小鼠模型中,miR-125a的表达量均较正常对照组升高。荧光素酶报告分析证实VDR是miR-125a的直接靶点。人肝纤维化组织中miR-125a水平较正常人升高3.23倍,且与自噬流和VDR表达水平均呈负相关。在CCL4诱导的肝纤维化小鼠模型中,miR-125a-antagomir-GFP AAV下调miR-125a表达后可部分恢复肝细胞VDR表达,改善肝细胞自噬流,减轻肝纤维化程度,降低α-SMA的表达。VDR shRNAAAV敲低VDR表达后可减弱miR-125a-antagomir-GFP AAV对肝细胞自噬流的保护和抗肝纤维化的作用。结论:在肝纤维化患者和CCL4诱导的肝纤维化小鼠模型中,miR-125a通过负性调控肝细胞VDR表达,导致肝细胞自噬流受损和肝细胞损伤,最终导致肝脏纤维化进展。