【摘 要】
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第一部分吲哚酮类化合物的设计、合成和活性研究蛋白酶激活受体(PARs)是细胞表面的一种G蛋白酶偶联受体,人体内几乎所有细胞都有不同类型PARS的存在与表达,其生理功能非常广泛。蛋白酶激活受体目前有四个家族成员,即PAR1、PAR2、PAR3、PAR4。除了PAR2是胰酶受体,其他的三个都是凝血酶受体。人类血小板在PAR1和PAR4中表达,是抗血栓药物的重要靶点。由于PAR1受体对凝血酶的亲和力高于
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第一部分吲哚酮类化合物的设计、合成和活性研究蛋白酶激活受体(PARs)是细胞表面的一种G蛋白酶偶联受体,人体内几乎所有细胞都有不同类型PARS的存在与表达,其生理功能非常广泛。蛋白酶激活受体目前有四个家族成员,即PAR1、PAR2、PAR3、PAR4。除了PAR2是胰酶受体,其他的三个都是凝血酶受体。人类血小板在PAR1和PAR4中表达,是抗血栓药物的重要靶点。由于PAR1受体对凝血酶的亲和力高于PAR4受体,PAR1抑制剂限制凝血酶的生成可能导致流血风险,但PAR4则会降低这种风险。目前还没有以PAR4位靶点的抗血栓药物出现,MS-986120是PAR4的抑制剂,处于临床二期实验阶段。本文通过计算机辅助药物设计以PAR4为靶点,虚拟筛选出了几十个化合物,通过活性检测挑选出了抑制活性较好的吲哚酮类化合物PP260(P1),在此基础上我们从药物设计学和化学合成角度出发,设计合成了29个P1的衍生物,经过药理活性筛选,筛选出了四个抑制活性相对较好的抑制剂。我们同时初步探讨了这类化合物的构效关系,同时正在进行手性拆分的尝试,希望筛选出更理想的药物分子。第二部分蒽醌类化合物设计、合成和活性研究肿瘤转移是癌症患者死亡的最重要因素之一。在肿瘤转移的主要方式中,淋巴转移是最常见的肿瘤扩散方式。近年来发展起来的新一代淋巴结追踪器不仅可以标记淋巴结,而且可以杀死淋巴结清除残余肿瘤细胞。由于蒽醌化合物匹杉琼具有深蓝色和抗肿瘤活性的特点,因此选择匹杉琼作为淋巴结示踪剂。本文通过设计合成了7种匹杉琼相关的盐,并优化了合成工艺路线。并根据其理想的颗粒形状筛选出了有望成为新一代淋巴示踪剂的匹杉琼硫酸盐。
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