Ras编码的Ras蛋白在细胞生长和分化的信号通路传导中起着重要作用,大约30%的肿瘤中都检测到Ras基因的突变和Ras蛋白的过表达,其中突变频繁的K-Ras是最重要但又最难通过药物控制的亚型。由于GTP与Ras的结合力在皮摩尔级,设计底物GTP竞争性抑制剂都未取得成功。随着对K-Ras4B蛋白生物合成过程和功能学研究的深入,人们开始将注意力转向法尼基结合蛋白PDEδ,K-Ras4B蛋白上的法尼基与PDEδ结合,Ras蛋白被转移至细胞膜内侧并发挥生物学功能。对PDEδ抑制剂的研发刚刚起步,虽然已经报道了几类抑制剂,但还需进一步发现结构新颖的抑制剂。我们采用基于片段的药物化学方法对PDEδ抑制剂进行研究,通过对片段库的NMR检测,发现片段F1与PDEδ蛋白有较强的结合作用。结合作用在随后的F1与PDEδ蛋白结晶复合物中得到证实。我们在晶体结构的指导下,对片段进行“生长”,设计并合成了以三氮唑为母核的系列A类化合物,这类化合物中活性最好的化合物24 IC₅₀=26nM,SW480细胞活性最好为IC₅₀=8μM。化合物11与PDEδ蛋白结晶复合物显示具有意想不到的结合模式,通过对蛋白晶体复合物的分析和参考相关文献,设计并合成了系列B化合物,系列B化合物活性最好为IC₅₀=23.6nM（化合物80）。后续的优化主要集中在改善代谢上。