恶性胶质瘤是最常见的原发恶性脑肿瘤,临床缺乏有效治疗的手段。近年来,肝癌衍生生长因子（Hepatoma-derived growth factor,HDGF）被证实其表达水平与肿瘤恶性程度呈正相关,是一个广谱的肿瘤预后标志物。HDGF过表达与恶性胶质瘤的生物学特性密切相关,HDGF下调是一个极有潜力的治疗恶性胶质瘤的新策略。采用短发夹RNA（short hairpin RNA,shRNA）介导特定的基因沉默已被广泛用于基因工程,并在肿瘤治疗方面表现出巨大的潜力。然而,在HDGF shRNA（shHDGF）治疗脑胶质瘤的研究中,血脑屏障的存在使其难以进入脑部发挥作用,如何安全高效递送shHDGF入脑是亟需解决的一个关键问题。大量证据表明鼻腔给药是一种实用的无创性脑部递药方式,由于鼻粘膜在解剖生理上与脑部存在着独特的直接联系,经鼻腔给药后,药物可以绕过血脑屏障经鼻粘膜上的嗅通路和三叉神经通路直达中枢神经系统,入脑迅速,因此,鼻腔给药可以为shHDGF入脑治疗胶质瘤提供一种安全、有效、便捷的给药途径。然而基因极易被核酸酶降解,稳定性很差,跨膜转运能力低,并且还易被鼻纤毛清除,使得经鼻入脑量很低,在靶部位无法达到有效剂量。因此,提高基因的稳定性,促进其跨膜转运,延长其在鼻粘膜的滞留时间成为其经鼻入脑的关键问题。本研究首次将血管紧张素Ⅱ 1型受体（Angiotensin Ⅱ type 1 receptor,ATIR）拮抗剂Losartan作为胶质瘤靶向因子,设计合成共聚物Losartan-chitosan-graft-PEI（LCP）,并与shHDGF形成纳米复合物。共聚物LCP中天然阳离子多糖壳聚糖（Chitosan,CS）具有良好生物粘附性和渗透促进作用,可延长该纳米复合物在鼻粘膜的滞留时间并可提高shHDGF的脑部转运量。因此,构建共载shHDGF和Losartan的鼻用胶质瘤靶向纳米复合物,实现脑胶质瘤的高效治疗。本课题合成了共聚物LCP,凝胶渗透色谱法测定LCP分子量。酸碱滴定法实验结果表明共聚物LCP仍保持良好的缓冲能力。MTS实验证明共聚物LCP在实验浓度范围内对人恶性胶质瘤细胞（U87细胞）没有产生明显的毒性反应。自组装形成的LCP/DNA纳米复合物,粒径约160 nm,Zeta电位36 mV,形态呈类圆球形,大小均一;此外,琼脂糖凝胶电泳实验结果显示,LCP在N/P为0.5时就能有效的复合shHDGF,并且LCP/shHDGF纳米复合物能有效地保护shHDG]F免受核酸酶的降解。Western blot结果显示LCP/shHDGF纳米复合物组的HDGF蛋白表达显著减少,基因敲除效果明显;LCP/shHDGF纳米复合物对U87细胞具有抑制增殖和迁移的能力,此外其对人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC细胞）还具有抑制血管生成的作用;经鼻给药后,LCP/shHDGF纳米复合物显著延长了荷瘤裸鼠的生存时间。本研究为HDGF shRNA治疗胶质瘤提供安全有效的脑部递药方法,对其它具有中枢神经系统疾病治疗作用的基因药物亦有一定借鉴作用。