【摘 要】
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乳腺癌在全球女性中的发病率以及致死率逐年升高,但早期乳腺癌患者的临床症状以及病理特征不明显,因缺乏有效的诊断手段而错过最佳治疗时间。液体活检是一种通过检测患者体液中生物靶标的诊断技术,可用于辅助肿瘤早期诊断。外泌体（exosomal vesicles,EVs）作为液体活检的靶标之一,广泛存在各种体液中,尤其是肿瘤来源的外泌体,其分泌量会显著升高,并且与正常细胞分泌的外泌体相比其表面标志物蛋白表达量
【基金项目】
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国家自然科学基金（BK20180292）；
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乳腺癌在全球女性中的发病率以及致死率逐年升高,但早期乳腺癌患者的临床症状以及病理特征不明显,因缺乏有效的诊断手段而错过最佳治疗时间。液体活检是一种通过检测患者体液中生物靶标的诊断技术,可用于辅助肿瘤早期诊断。外泌体（exosomal vesicles,EVs）作为液体活检的靶标之一,广泛存在各种体液中,尤其是肿瘤来源的外泌体,其分泌量会显著升高,并且与正常细胞分泌的外泌体相比其表面标志物蛋白表达量具有显著性差异。肿瘤来源的外泌体具有预测癌症的发生、转移以及侵袭的潜力。早期乳腺癌患者体内癌细胞来源的外泌体表面蛋白上皮细胞粘附因子（epithelial cell adhesion molecule,EpCAM）表达量显著升高,通过对乳腺癌来源的外泌体及其标志物EpCAM进行检测,不仅可以辅助乳腺癌早期诊断,还能够在治疗过程中快速掌握疾病动态变化。纳米材料因其良好的性能,近年来在生物领域得到了广泛关注,各种纳米材料被广泛应用于外泌体的提取与检测。检测原理主要包括荧光法、表面增强拉曼光谱（surface enhanced raman spectroscopy,SERS）、比色法、电化学法和表面等离子体共振（surface plasmon resonance,SPR）法等。这些方法相较于传统的外泌体检测方法,显著提高了检测的灵敏度以及特异性,同时无需超速离心,简化了提取检测步骤,但是这些方法也存在不足,如SERS和电化学法重复性差,比色法灵敏度低,SPR稳定性较差等。因此实现简单快捷、高灵敏度、高特异性的外泌体提取与检测依然是临床面临的一个重要挑战。以UiO-66和UiO-66-NH2为代表的锆基金属有机骨架（metal organic framework,MOFs）,原材料易获得,合成方法简单,成本低,结构稳定,并具有结构可调性等诸多优势。因此,本论文基于Zr-MOFs开发了乳腺癌外泌体提取和荧光定量检测平台。该荧光检测平台的成功建立有两个关键步骤,其一是通过磁性修饰的UiO-66非特异性锚定外泌体,磁性分离可以简化操作步骤,同时避免反复离心导致的外泌体损失;其二捕获的外泌体特异性识别EpCAM抗体修饰的UiO-66-NH2形成“MOF-外泌体-MOF”的三明治夹心结构。当乳腺癌细胞来源的EpCAM阳性外泌体存在时,荧光检测平台上出现强信号,荧光强度与外泌体含量呈正相关,具有良好的线性关系。该方法实现了乳腺癌细胞来源外泌体的高特异性、高灵敏的检测,检测限低至16.72颗粒/μl。通过对临床样本中乳腺癌细胞来源外泌体的检测,该荧光检测平台可以有效区分健康供体和乳腺癌患者。鉴于方法优越的性能,该荧光检测平台可以扩展到特定癌细胞来源的外泌体的多种生物标志物检测,促进了当前癌症早期筛查和临床诊断技术的发展。
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