目的:随着人们生活水平的提高以及对美好生活的向往,伴侣动物的需求与日俱增,导致国内各式各样的宠物广泛普及。物质水平的丰富同样引起代谢综合征的发病率在人群中呈逐渐上升趋势,这种趋势在宠物中也有所体现,如宠物的肥胖、糖尿病、痛风等。高尿酸血症是痛风的发病基础,但目前针对动物痛风的研究较多,而高尿酸血症的研究相对不足。因此本实验以高尿酸血症为研究对象,利用生物信息学方法挖掘高尿酸血症中的关键基因,并试图探索羟氯喹对高尿酸血症是否具有治疗作用及其潜在靶点。方法:SD大鼠（6周龄,雄性,n=20）随机分为空白对照组（n=5）、模型组（n=5）、羟氯喹组（n=5）、苯溴马隆组（n=5,阳性对照组）。空白组口服0.5%羧甲基纤维素钠,其余组口服氧嗪酸钾。连续造模4周后,羟氯喹组和苯溴马隆组每日通过灌胃的方式分别给以对应的药物,空白对照组与模型组以等量生理盐水代替,连续4周。4周后采集动物肾脏、肝脏组织以及血液和尿液,测定血尿酸、尿尿酸、血肌酐、尿肌酐、尿素氮、尿蛋白、活性氧、NLRP3、IL-1β等指标,以评估模型是否构建成功和羟氯喹的治疗效果。同时,提取肾脏组织RNA并构建转录组文库,通过Illumina进行二代测序。生物信息分析主要通过DESeq2、clusterProfiler等R包进行差异基因计算和功能富集分析。同时利用GEO、GTRD、STRING、PubChem等数据库进行相关数据查询、转录因子靶基因预测、蛋白质互作分析、药物小分子靶基因预测和分子对接等。结果:空白对照组大鼠体重稳定上升,而模型组和治疗组的大鼠体重增速缓慢,且模型组和治疗组之间大鼠体重没有显著差异。与空白对照组相比,模型组中血尿酸水平显著升高（P<0.05）,尿尿酸水平显著下降（P<0.05）,尿液排放量并无统计学差异（P>0.05）。同时,模型组的血清肌酐、尿肌酐含量、肾组织ROS、肝组织ROS、IL-1β和NLRP3均显著高于对照组（P<0.05）,但是尿蛋白水平只具有升高趋势,无统计学差异（P>0.05）;血清尿素氮和尿尿素氮与空白对照组相比同样没有统计学差异（P>0.05）。与模型组相比,给药治疗后大鼠尿液排放量有增多趋势,尿尿酸量显著增多（P<0.05）,血尿酸水平显著下降（P<0.05）或羟氯喹处理后有下降趋势,血肌酐和尿肌酐水平显著下降（P<0.05）。苯溴马隆组大鼠尿蛋白水平显著下降（P<0.05）,而尿尿素氮和血清尿素氮在两组治疗组中与模型组相比均无统计学差异（P>0.05）。肾组织ROS、肝组织ROS、IL-1β水平经羟氯喹治疗后显著低于模型组（P<0.05）,NLRP3呈现下降趋势;苯溴马隆组中也有类似的结果。差异基因表达分析结果显示,与空白对照组相比,模型组中有228个上调基因和242个下调基因。功能富集分析显示,模型组下调基因功能与羧酸生物合成、羧酸代谢过程、细胞脂质氧化代谢、负调控内质网应激反应和氧化还原等相关;上调基因与正调控肿瘤坏死因子的产生相关。通过筛选差异基因中与炎症相关的转录因子,我们得到Nr1d1、Nr1d2、Stat1和Nfat5,其中Nfat5在羟氯喹给药后表达量显著下调（P<0.05）,Stat1呈下降趋势。Nfat5靶基因预测结果中,Spag7在模型组中显著下调（P<0.05）。羟氯喹组与模型组差异基因分析显示,羟氯喹组中209个基因显著上调,272个基因显著下调。功能富集结果显示,阴离子跨膜转运、羧酸代谢过程、体液水平调节和肾系统等与羟氯喹组中显著关联。数据库预测羟氯喹和高尿酸血症的靶基因数分别为59和38个,其中靶基因交集为PPAR-γ。分子对接结果显示PPAR-γ残基H266,C285,S289与羟氯喹小分子可能存在相互作用力,且两者的亲和常数为10-7.67。羟氯喹靶基因进行蛋白质互作分析,并筛选到1 1个基因为羟氯喹组vs模型组的差异基因。功能富集显示该基因集与Th17细胞分化相关。加权基因相关性网络分析结果显示,黄色模块的基因集与血尿酸高度相关,而该模块功能富集结果显示与催乳素信号通路相关。结论:相比较于空白对照组,模型组中与炎症相关的转录因子Nfat5显著高表达,且经羟氯喹给药后,Nfat5表达水平显著下降;Nfat5靶基因预测结果中,Spag7可能是其潜在靶点;羟氯喹的靶基因与高尿酸血症的靶基因交集后,得到基因Ppar-y;WGCNA分析结果中,血尿酸相关基因与催乳素信号通路相关。