【摘 要】
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目的:建立小鼠脑缺血-再灌注损伤（CIRI）模型,通过分析微小核糖核酸miR-l55和甲基转移酶3（methyltransferase-like 3,METTL3）的表达与脑损伤程度的关系,探讨脑缺血再灌注损伤中METTL3的表达及其对miR-155和脑损伤的调控作用,旨在为未来缺血性脑卒中治疗提供一新的策略。方法:将90只雄性C57BL/6小鼠随机分为6组,每组15只,分为假手术组（sham组）
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目的:建立小鼠脑缺血-再灌注损伤（CIRI）模型,通过分析微小核糖核酸miR-l55和甲基转移酶3（methyltransferase-like 3,METTL3）的表达与脑损伤程度的关系,探讨脑缺血再灌注损伤中METTL3的表达及其对miR-155和脑损伤的调控作用,旨在为未来缺血性脑卒中治疗提供一新的策略。方法:将90只雄性C57BL/6小鼠随机分为6组,每组15只,分为假手术组（sham组）、手术组（I/R组）、I/R+注射miR-155高表达腺病毒组（LVmiR-155过表达组）、I/R+阴性病毒对照组（LV-NEG组）、I/R+注射METTL3高表达腺病毒组（LV-METTL3组）、I/R+注射METTL3沉默表达腺病毒组（LV-METTL3-inhibitor组）。线栓法构建小鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）模型。应用2-3-5三苯基氯化三唑染色法（TTC染色）,在显微镜下对小鼠脑组织切片的两面进行拍照,了解I/R损伤对小鼠脑梗死面积范围的影响。应用神经功能评分了解I/R损伤对小鼠神经功能的影响。实时定量聚合酶链反应（RT-q PCR）分析MCAO小鼠脑细胞中pri-miR-l55、pre-miR-l55及miR-l55表达水平。Western Blot分析检测建模24h小鼠脑细胞中METTL3、miR-l55 m RNA表达水平及蛋白表达水平。用脑立体慢病毒注射构建miR-155高表达、METTL3高表达和沉默表达小鼠模型,再构建MCAO模型,检测右脑组织中pri-miR-l55、pre-miR-l55和miR-l55表达水平。使用SPSS软件包（版本20.0;IBM SPSS）进行统计分析。所有实验数据取三次独立实验的均数±SD,进行Student t检验,非正态分布的数据采用非参数检验,P＜0.05差异具有显著性。结果:MCAO小鼠与sham组对比,小鼠在行MCAO建模后出现明显神经功能损伤,行TTC染色可见小鼠左侧大脑半球出现大片状苍白色区域,提示出现脑梗死;RT-PCR同时检测脑组织细胞中pri-miR-l55表达水平显著降低（P=0.009）,pre-miR-l55、miR-l55表达水平显著升高（P=0.007、0.0008）:MCAO建模24h检测小鼠右脑中METTL3、miR-l55表达水平均升高（P＜0.05）,Western Blot分析METTL3蛋白表达水平也随miR-l55剂量增加而升高,但METTLl4、肾母细胞瘤1相关蛋白（w TAP）m RNA表达水平差异,均无统计学意义（P＞0.05）,小鼠右脑组织中METTL3过表达显著降低pri-miR-l55表达水平（P=0.008）,同时升高pre-miR-l55、miR-l55表达水平（P=0.04、0.009）:METTL3在细胞中沉默表达显著升高pri-miR-l55表达水平（P=0.006）,同时降低pre-miR-l55、miR-l55表达水平（P=0.03、0.009）。miR-155表达与脑缺血再灌注损伤程度密切相关。结论:1)脑缺血再灌注损伤促进小鼠脑组织miR-155的表达;过表达miR-155又加重脑损伤的程度。2)脑缺血再灌注损伤中,METTL3的异常表达可调控m6A甲基化,促进pre-miR-155成熟,显著升高miR-155表达水平,从而加重脑缺血再灌注损伤。METTL3对m6A的这种修饰作用可能为未来缺血性脑卒中治疗提供一新的策略。
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