烷化剂在临床应用的化疗药物中占有着重要地位,其中氮芥的交联性能最为突出,特定条件下,其所形成的氮丙啶鎓离子由于对癌细胞中的生物大分子具有很强的结合能力,因此具备出极佳治疗意义。本文以两种思路对氮芥进行优化改进:1.氮芥与天然产物青蒿素杂合;2.氮芥与含氮基团的结合。1.青蒿素作为药物设计的重要母体结构,具有多种生物活性,近年来以青蒿素为母体的抗癌药物开发备受关注,已得到多种类型的新型化学实体;天然产物结合其它药效团是药物设计的重要手段,据此我们利用青蒿素优秀的生物活性,将青蒿素与氮芥结合,以期改善氮芥的毒性。本文已合成青蒿素氮芥杂合体24个,且已通过MTT实验检测了它们对HCT-116、A549、CCRF-CEM、HL-60、K562、SH-SY5、U118-MG的细胞毒作用。结果表明,所得24个终产物的抗癌活性均有不同程度的提高,最好活性可达0.555μM。在所有化合物中,杂合体12a、121表现出较为广谱的抑制活性,12a对CCRF-CEM的活性为0.895 μM,而121对CCRF-CEM、HL-60、K562均表现出了极好的活性,IC50分别为0.602μM、1.023 μM、2.067μM,且12a、121对正常肝细胞L-02均表现出优良的选择性,鉴于121的广谱性、高效性以及优良的的选择性,我们遂选用121探讨了诱导CCRF-CEM凋亡的可能机制。研究结果显示,通过121处理,CCRF-CEM细胞形态发生了显著改变。Hoechst 33258染色研究显示121能够诱导白血病细胞产生浓染致密的颗粒块荧光。AnnexinV-FITC/PI双染法也显示细胞内绿色和红色荧光明显增加。此外,通过线粒体膜电位染色发现,CCRF-CEM细胞显示出很强的绿色荧光,可推断121通过改变线粒体膜的去极化作用来诱导细胞凋亡。综化合物121的优秀活性及其机制研究,说明化合物121具有进一步深入研究的价值。2.含氮基团在药物合成领域应用广泛,是一类成药性极高的化合物,含氮基团的引入常常可以改进化合物的多种性质,且副作用较小。研究表明,二芳基脲能够降低氮芥的活性,从而形成较为稳定的衍生物、提高生物利用度,据此,我们设计开发了含苄基脲与氨基脲的小分子氮芥化合物,以期开发出有希望的候选药物分子。目前,此类化合物已经设计并合成了 11个。MTT实验结果表明,17c对CCRF-CEM具有极强的抑制作用,IC50值0.561μM,其它化合物活性正在测试中。