结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）约占全球恶性肿瘤的10%，是第四大癌症相关死亡原因。初诊时大约20％～25％的新发病例为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）,而在早期患者中，也有大约三分之一的病例最终会因为疾病复发转移而发展为mCRC。目前，以奥沙利铂（Oxaliplatin，L-OHP）、伊立替康（Irinotecan， CPT-11）和氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）为基础的化疗方案联合分子靶向治疗是mCRC 的标准一线治疗方案。但随着化疗时间的延长，药物蓄积的不良反应逐渐显现出来，主要表现为骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性等。为减轻化疗药物的蓄积性不良反应，保持患者继续接受治疗的能力，近年来提出了维持治疗的概念，即在接受若干个疗程的联合化疗，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性药物进行持续化疗，延长肿瘤控制时间。对于维持治疗的药物选择，目前指南尚无标准方案推荐，且由于肿瘤细胞对化疗存在耐药，在临床应用中，仅部分mCRC患者通过维持治疗得到生存获益，而长期化疗明显影响患者生活质量，因而寻找预测维持化疗疗效的敏感性指标，对于延长患者生存时间，提高患者生活质量有着重要的意义，也将成为实现结直肠癌个体化治疗的研究方向之一。本研究共分为两个部分。　　第一部分 卡培他滨或贝伐单抗用于结直肠癌维持治疗的回顾性分析　　背景与目的：　　对于mCRC维持治疗方案，国外研究中较多采用的是贝伐单抗，或贝伐单抗联合氟尿嘧啶类药物，而我国则更多采用氟尿嘧啶类药物，目前指南尚无标准方案推荐。因此本研究第一部分的目的，旨在分析在我院就诊的mCRC患者采用不同方案维持治疗的远期生存差异、毒副反应以及相关影响因素，为临床医生选择维持治疗方案提供更多的参考依据。　　方法：　　采用回顾性对照研究，分析于2012年1月至2016年5月在陆军军医大学附属西南医院经病理确诊，分期为TXNXM1的结直肠癌，先进行4-6周期一线标准方案化疗，评价为病情缓解或稳定后，采用卡培他滨或贝伐单抗维持治疗的；资料完整、随访到设定研究终点的 66 例患者入组本研究。观察终点为无疾病进展期（Progression-free survival，PFS），总生存期（Overall Survival，OS）和安全性分析。　　结果：　　1.患者临床资料：本研究共统计到66例患者，其中卡培他滨维持化疗组 41例，贝伐单抗维持治疗组25例；全组患者年龄24~73岁，中位年龄54.5岁，中位随访时间13个月，两组间患者一般资料对比无显著统计学差异（P＞0.05）；　　2.远期疗效比较：卡培他滨组中位无疾病进展期（median Progression-free survival， mPFS）为5.6个月, 贝伐单抗组mPFS为7.7个月，两组比较无统计学差异(HR=1.171, 95%CI:0.701~1.966,P=0.211)。卡培他滨组中位总生存期（median Overall survival，mOS）为28.2 个月，贝伐单抗组 mOS 为 31.9 个月，两组比较无统计学差异(HR=1.143,95%CI:0.602~2.180, P=0.441)。截止末次随访时间，卡培他滨组死亡患者28例，死亡率68.3%，贝伐单抗组死亡患者13例，死亡率52.0%；　　3.毒副反应比较：两组患者的常见不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、血液学毒性、肝肾功能损害、手足综合征和出血等；多数不良反应严重程度为Ⅰ/Ⅱ级；Ⅲ级不良反应少见，无Ⅳ级不良反应发生。卡培他滨组手足综合征发生率较高（P＜0.05），贝伐单抗组出血发生率较高（P＜0.05），其余不良反应发生率无统计学意义（P＞0.05）。　　结论：　　1.卡培他滨或贝伐单抗作为转移性结直肠癌的维持治疗方案均有效；　　2.卡培他滨或贝伐单抗在转移性结直肠癌维持治疗中的临床疗效无显著统计学差异（P＞0.05）；　　3.作为维持治疗转移性结直肠癌，采用卡培他滨或贝伐单抗，两者毒副反应均较小，均有良好的耐受性，但有出血风险的患者更推荐卡培他滨维持化疗。　　第二部分 CGI-58对转移性结直肠癌氟尿嘧啶类维持化疗疗效预测价值的探讨　　背景与目的：　　维持化疗能否带来生存获益是决定患者是否需要进行维持化疗的重要的因素。氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）类药物是国内常用的mCRC维持化疗的药物，患者对其的敏感性部分决定了维持化疗的获益率。虽然多项研究表明微卫星不稳定性（Microsatellite instability,MSI）可能是CRC辅助化疗的疗效预测指标，但由于mCRC患者中MSI的发生率很低，故其疗效预测的价值存在很大的局限性。CGI-58，也称含α/β水解酶结构域的蛋白5（α/β hydrolase domain-containing protein 5,ABHD5），是体内甘油三酯（glycerin trimyristate，TG）水解过程中的辅酶，在调控脂肪代谢方面发挥着重要的作用。我们前期研究发现，结直肠癌细胞 CGI-58 的表达水平特异性的影响其对5-FU的药物摄取，从而参与影响对5-FU化疗的敏感性。因此我们猜想该基因可能成为mCRC患者维持治疗的预测指标。该部分研究的目的，旨在通过对我院收治的5-FU类药物维持治疗的mCRC患者进行综合分类分析，统计其组织中CGI-58表达水平与5-FU类药物维持化疗疗效的相关性，评价CGI-58作为维持化疗疗效的预测价值。　　方法：　　收集陆军军医大学附属西南医院2012年至2016年采用5-FU类药物进行维持治疗的IV期结直肠癌手术及活检标本135例，所有病例均具有完整的临床和随访资料。所有患者均接受标准方案一线化疗，并评价其疗效。采用免疫组化染色法检测所有病例肿瘤组织中CGI-58的表达，根据患者组织中CGI-58的表达水平进行分组，结合其临床资料，采用Kaplan-Meier生存分析绘制生存曲线，CGI-58高低表达的差异与5-FU类药物mCRC维持化疗疗效的量比比较采用ROC曲线评价。　　结果：　　1. mCRC患者组织中CGI-58表达与患者性别、年龄、肿瘤临床分期、转移淋巴结个数、KRAS基因、BRAF基因的表达均无明显相关性（P＞0.05）；　　2.CGI-58低表达组患者5-FU类维持治疗与CGI-58高表达组相比较，PFS和OS均有所延长，且有统计学意义（P＜0.05）。　　结论：　　CGI-58低表达的mCRC患者采用5-FU类药物维持化疗的PFS和OS均更长，提示结直肠癌组织中CGI-58表达的高低与5-FU类药物维持化疗的疗效密切相关。