【摘 要】
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背景:程序性细胞死亡受体1（PD-1）诱导肿瘤浸润T细胞功能障碍,削弱机体抗肿瘤免疫,此过程即T细胞衰竭。PD-1信号抑制剂治疗晚期恶性肿瘤虽然取得重大进展,但其治疗有效率仅为20%左右。因此,进一步研究PD-1在肿瘤发展过程中的作用十分重要。外周淋巴器官中活化的CD8+T细胞可以迅速上调PD-1表达,对于初始肿瘤特异性CD8+T细胞,其在肿瘤引流淋巴结（或其他免疫器官）中活化并迁移至肿瘤组织内发
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背景:程序性细胞死亡受体1（PD-1）诱导肿瘤浸润T细胞功能障碍,削弱机体抗肿瘤免疫,此过程即T细胞衰竭。PD-1信号抑制剂治疗晚期恶性肿瘤虽然取得重大进展,但其治疗有效率仅为20%左右。因此,进一步研究PD-1在肿瘤发展过程中的作用十分重要。外周淋巴器官中活化的CD8+T细胞可以迅速上调PD-1表达,对于初始肿瘤特异性CD8+T细胞,其在肿瘤引流淋巴结（或其他免疫器官）中活化并迁移至肿瘤组织内发挥抗肿瘤效应,但PD-1介导的肿瘤特异性T细胞功能衰竭主要是在肿瘤微环境中研究的。因此,PD-1信号在何位置开始发挥免疫抑制作用成为本课题研究对象。目的:1、探究抗PD-1抗体对黑色素瘤治疗性肽疫苗疗效的影响。2、研究PD-1信号对脾组织特异性CD8+T细胞活化以及对肿瘤浸润性CD8+T细胞（CD8+TILs）功能的影响,明确PD-1信号对肿瘤特异性CD8+T细胞产生抑制效应的部位。方法:第一,应用黑色素瘤治疗性肽疫苗活化健康小鼠体内CD8+T细胞,通过流式细胞术及细胞内染色分析小鼠脾脏组织中活化的CD8+T细胞功能（合成IFN-γ）与PD-1表达的相关性;肽疫苗配方包含小鼠CD8+T细胞表位肽与Toll样受体3配体Poly IC。第二,利用抗PD-1抗体研究阻断PD-1信号对脾内CD8+T细胞活化的影响;并研究这种影响与免疫后脾组织中PD-1配体（PD-L1）表达的关系。第三,应用抗PD-1抗体和/或肿瘤特异性肽疫苗治疗黑色素瘤（B16F10）荷瘤小鼠,研究抗PD-1治疗对肿瘤生长以及CD8+TILs功能（合成IFN-γ）、PD-1表达的影响。结果:1、肽疫苗可以有效促进健康小鼠特异性CD8+T免疫;肽疫苗干预后,脾组织细胞悬液体外经特异性肽段刺激,功能性CD8+T可以合成IFN-γ（polyvax2 VS.poly IC:P=0.0002;polyvax1 VS.poly IC:P<0.0001）;且这部分CD8+T细胞高表达PD-1（polyvax2:IFN-γ-VS.IFN-γ+:P<0.0001;polyvax1:IFN-γ-VS.IFN-γ+:P<0.0001）。2、肽疫苗免疫后3天,脾组织迅速表达PD-L1。肽疫苗联合抗PD-1抗体无法进一步增加活化的特异性CD8+T细胞数量（polyvax2组VS.polyvax2+anti-PD1组:P=0.3100,polyvax1组VS.polyvax1+anti-PD1组:P=0.3931）。3、抗PD-1抗体联合肿瘤特异性肽疫苗显著抑制荷瘤小鼠肿瘤生长。（anti-PD1组VS.anti-PD1+polyvax2组:P<0.0001,polyvax2组VS.anti-PD1+polyvax2组:P<0.0001）。4、CD8+TILs高表达PD-1且功能受损,绝大多数CD8+TILs在体外经PMA/ionomycin刺激后无法合成IFN-γ;但是,抗PD-1治疗显著增加功能性CD8+TIL数量（经PMA/ionomycin刺激后可以合成IFN-γ）（anti-PD1+polyvax2组VS.对照Ig G组:P<0.0001;anti-PD1+polyvax2组VS.anti-PD1组:P=0.0021,anti-PD1+polyvax2组VS.polyvax2组:P=0.0032）。结论:1、抗PD-1治疗显著促进肽疫苗的抗肿瘤作用;2、活化的特异性CD8+T细胞在淋巴器官（脾脏）内高表达PD-1,即使上调其配体PD-L1表达,抗PD-1治疗仍无法影响脾组织内CD8+T细胞功能及活化;3、CD8+TILs也高表达PD-1,阻断PD-1信号显著增加肿瘤组织CD8+TILs数量并增强其功能（合成IFN-γ）,说明PD-1信号只在肿瘤组织内对CD8+T细胞产生抑制作用。
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