【摘 要】
：
急性髓系白血病（AML）具有进展快、生存率低的特点。其中,Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）受体的突变被认为会促使AML患者的癌症进程。目前已经观察到在使用的几种FLT3抑制剂发生了耐药性的突变。因此,发现针对FLT3的新抑制剂代表了医疗需求。本文的研究工作主要从以下几个部分展开:1.本文利用虚拟筛选、药效团模型及分子对接等计算机辅助药物设计方法,研究了基于44个异喹啉磺酰胺衍生物构建了FLT3抑制
论文部分内容阅读
急性髓系白血病（AML）具有进展快、生存率低的特点。其中,Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）受体的突变被认为会促使AML患者的癌症进程。目前已经观察到在使用的几种FLT3抑制剂发生了耐药性的突变。因此,发现针对FLT3的新抑制剂代表了医疗需求。本文的研究工作主要从以下几个部分展开:1.本文利用虚拟筛选、药效团模型及分子对接等计算机辅助药物设计方法,研究了基于44个异喹啉磺酰胺衍生物构建了FLT3抑制剂GALAHAD模型。通过分子对接即蛋白口袋残基与抑制剂的相互作用来确定所筛选分子的可靠性,从ZINC12.0数据库中筛选出12个分子。2.基于47个苯基吡唑并嘧啶胺衍生物为母核结构的化合物,建立了3D-QSAR模型（Co MFA:q2=0.534,r2=0.991;Co MSIA:q2=0.608,r2=0.988）,随后根据3D-QSAR模型所揭示的构效关系,设计、筛选并合成出了2个具有较好活性的FLT3激酶活性的新型抑制剂,再通过分子对接和分子动力学模拟,阐明了FLT3激酶与受体药物分子之间的结合方式。综上所述,本论文通过建立药效团模型、虚拟筛选、分子对接、靶点预测及ADMET预测的方法筛选出12个小分子化合物;通过3D-QSAR,分子对接和分子动力学来研究了苯基吡唑并嘧啶胺衍生物,设计、筛选并合成出了2个结构新颖具有较好活性的FLT3激酶抑制剂,为进一步研究FLT3激酶抑制剂提供理论指导。
其他文献
发动机安装架是活塞式飞机机身与动力装置的关键连接部件,在飞机正常飞行时,需要将发动机的推力与扭矩传递至飞机。该部件在服役期间需要承受发动机垂直与侧向的载荷和螺旋桨产生的剧烈振动,一旦该部件发生结构失效将会危及飞行安全。某飞行训练单位在例行检查时,发现一具西锐SR 20飞机发动机安装架的焊接接头出现断裂,随后在进一步检查时发现6具该型飞机发动机安装架的焊接接头相同位置出现裂纹。经过前期调研,该型飞机
飞机复合材料是一种复杂的多相体系,材料及结构成型过程中难以避免各种不确定的影响因素,造成结构损伤;这些损伤会严重威胁飞机复合材料结构的安全使用。众多损伤中分层损伤尤为突出,分层是指不同纤维铺层间的剥离现象,可由外力撞击或因任何可能的情况导致层间粘接失效。分层损伤会降低层合板的临界屈曲载荷,削弱层合板的承载能力。受压层合板会发生屈曲和分层扩展,使层合板过早破坏,所以研究含分层损伤层合板的屈曲失稳很有
近些年来,随着拥有近距平行跑道的机场日益增多,航空器在进近过程中的运行效率有待进一步提高。自配对进近（Paired Approach,PA）被提出以来,国外机场对该技术的应用越来越重视,而我国在这方面给的研究和应用却相之甚少。为提高近距平行跑道的进近着陆容量和进近运行效率,本文通过对配对进近过程的纵向间隔进行优化,并提出配对参考点位置优化的构想,对提高配对成功率提供了新的思路。首先,本文通过引入飞
随着我国经济的快速增长,人民生活水平的不断提高,城市生活垃圾的产生量与日俱增,给环境带来严重影响。餐厨垃圾约占城市生活垃圾总量的50%,是城市生活垃圾的重要组成部分。餐厨垃圾的主要成分为淀粉、纤维素、蛋白质、脂肪等,营养丰富,易生物降解,若能对数量庞大的餐厨垃圾进行资源化利用,将会产生极大的经济效益。此外,我国是塑料的生产和消费大国,尤其是塑料餐具的消费量和废弃量很大,但废弃塑料的处理始终是个难题
树脂基复合材料具有比强度、比模量高,耐疲劳,耐腐蚀等诸多优异性能,已大量应用于航空航天的结构件中。随着先进复合材料的大批量使用,复合材料结构在使用过程中的缺陷或损伤较为普遍。对于受损结构,为增强其安全性、可靠性,保证其在使用寿命期内的正常使用,恢复其使用功能和完整性,对其进行相应的修理是必要的。胶接修补是复合材料结构件维修中较为常用的修补方式,通过胶接修补修复的复合材料结构重量轻、修补表面光滑,可
航空公司对飞行员的安全绩效评价主要通过对不安全事件的认定,而飞行品质监控中的超限监测是评价飞行员安全绩效的重要手段之一,但易导致飞行员将“数据不超限”作为自己的飞行准则,而忽视飞行品质监控的初衷,该做法存在潜在的安全风险且不利于航空公司开展客观评价。因此,从数据挖掘的角度,结合航班实际运行数据,对飞行员安全绩效开展可量化评估。首先,确定飞行员安全绩效评价指标体系。本文基于数据挖掘的角度,结合超限监
临近高考时,每个高三的学生或多或少会有困惑与压力,本文围绕高三学生在高考冲刺阶段存在的困惑与问题,提出了相应的备考指导策略,即科学诊断学情、合理确定目标;研读考试说明、正确把握方向;紧跟教学节奏、科学安排复习;梳理知识体系、科学系统备考;合理调整情绪、平静迎战高考。
铅酸电池（LAB）价格低、技术成熟、循环性能稳定、物料回收率高、是环境友好的动力和储能电池。负极硫酸盐化、正极极耳易腐蚀断裂、正极铅膏易软化脱落等问题是目前铅酸电池遇到的主要问题,限制了其在更广泛市场上的应用。在高倍率部分荷电态（HRPSo C）下工作。大电流充放电会造成负极铅膏产生大量的硫酸铅晶体而无法被还原成电化学活性铅,因此抑制负极板硫酸盐化是铅酸电池性能提升的重中之重。本论文是根据课题组之
传统黄酒是中华酿造技艺之瑰宝,但其半开放的酿造环境容易导致黄酒香气品质不稳定,因此需要对传统黄酒的自然发酵过程进行系统、科学的研究。本研究以不同环境温度条件下发酵过程中的传统绍兴黄酒样品为研究对象,通过风味分析与高通量测序相结合的方法,揭示了不同环境温度条件下传统绍兴黄酒发酵过程中菌群演替及香气变化规律。论文的主要结论如下:（1）首先利用顶空固相微萃取（HS-SPME）及溶剂辅助风味蒸发萃取（SA
传统的铅酸电池的板栅基材为铅板栅,为使铅酸电池轻量化,可以使用紫铜作为铅酸电池的板栅基材。近两年以来紫铜的价格不断上涨,用作铅酸电池板栅材料时成本过高。因此本文采用价格较便宜的黄铜（Cu65%-Zn35%）表面电镀铅镀层或铅锡合金镀层,研究了黄铜代替紫铜板栅的可行性。采用扫描电子显微镜和能谱仪对铅镀层黄铜和铅锡镀层黄铜的微观结构进行了表征。对铅镀层和铅锡合金镀层分别进行恒流腐蚀后,观察镀层的微观结