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目的:通过实验研究观察水蛭对局灶节段性肾小球硬化(FSGS)模型大鼠血、尿及肾组织Col-Ⅳ、FN、MMP-9、TMIP-1、PAI-1的影响,探讨水蛭干预肾小球局灶节段性硬化的作用机理,为水蛭治疗FSGS提供理论依据。方法:采用单侧肾切除术后两次尾静脉分别注射阿霉素4mg/kg和3mg/kg建立阿霉素肾病模型。实验动物分为空白组、假手术组、模型组、水蛭治疗组四组。水蛭治疗组给予水蛭(0.9g/kg/d)灌胃,假手术组及模型组予蒸馏水灌胃,各组均予等体积容量。空白组正常饲养,不作处理。分别于给药后4周、8周末动态观察实验大鼠的一般状态、24h尿蛋白定量、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血清白蛋白(ALB)、总胆固醇(CHOL)的变化;将肾脏病理切片进行PAS和MASSON染色,观察动物模型肾组织的病理改变情况;电镜观察肾脏的超微结构;采用免疫组化二步法分别检测肾组织中的Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)、纤维粘连蛋白(FN)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制物-1(TIMP-1)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)蛋白表达情况;采用实时荧光定量 PCR 检测肾组织 MMP-9mRNA、TIMP-1 mRNA、PAI-1 mRNA 的表达水平。结果:1、水蛭能够改善FSGS模型大鼠一般状态;各时间点,治疗组大鼠24h尿蛋白定量、CHOL、Scr、BUN均低于模型组,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),治疗组大鼠ALB高于模型组,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.01);2、水蛭能够减轻FSGS病理改变;免疫组化结果显示:各时间点,治疗组与模型组相比,Col-Ⅳ、FN、TIMP-1、PAI-1蛋白表达减少,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.01);各时间点,治疗组与模型组相比,MMP-9蛋白表达增多,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.01);3、RT-PCR结果显示:各时间点,治疗组TIMP-1mRNA、PAI-1mRNA的表达低于模型组,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05),MMP-9mRNA的表达高于模型组,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1、水蛭可以减少FSGS大鼠24h尿蛋白定量,提升血清白蛋白,降低总胆固醇,改善肾功能,对肾脏有保护作用。2、水蛭能减轻肾脏病理形态学改变,减少FSGS大鼠肾组织Col-Ⅳ、FN的表达,从而减少细胞外基质的积聚,减轻局灶节段性肾小球硬化。3、水蛭可能是通过增加FSGS大鼠肾组织MMP-9蛋白的表达,减少TIMP-1、PAI-1蛋白的表达,上调MMP-9mRNA、下调TIMP-1mRNA及PAI-1 mRNA在肾脏中的表达,从而干预局灶节段性肾小球硬化的过程,延缓了局灶节段性肾小球硬化的进展。4、水蛭对ECM的两个主要降解酶系:基质金属蛋白酶系统和纤溶酶原激活物/纤溶酶系统具有调控作用,可能是其干预局灶节段性肾小球硬化进展的作用机制之一。