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新记忆的形成与巩固涉及一系列分子和细胞水平的变化,包括基因转录、蛋白质合成和突触可塑性的动态调节。其中一些变化在学习过程中产生,并在随后的一生中被保留下来。越来越多的研究证据表明,表观遗传机制通过控制基因转录在突触可塑性的调节和记忆的形成和巩固中发挥重要作用。表观遗传机制包括DNA共价修饰（DNA甲基化、羟甲基化和去甲基化）、组蛋白翻译后修饰、非编码RNA调控、染色质重塑等,其中DNA甲基化是目前研究最充分的表观遗传修饰形式之一。DNA甲基化是对DNA的一种可遗传的共价化学修饰,对基因表达调控、细胞命运决定和疾病发展等许多生物学过程至关重要。DNA甲基化是由一系列DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases,DNMTs）催化完成的,它将甲基从s-腺苷蛋氨酸（SAM）转移到胞嘧啶残基的第五个碳上,形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。其中DNMT1对半甲基化DNA（DNA双链中有一条链被甲基化）具有更高的结合活性,主要起维持甲基化的作用。相比之下,DNMT3a和DNMT3b不能区分未甲基化和半甲基化的底物,在DNA的从头甲基化中起主要作用。目前,对于DNMTs在学习记忆中作用的研究主要是围绕谷氨酸能兴奋性投射神经元展开的,然而,越来越多的研究显示GABA能神经元在大脑功能调节（包括学习和记忆）中同样发挥着至关重要的作用。鉴于此,我们针对GABA能神经元及其两个主要亚型（即特异性表达小清蛋白（parvalbumin,PV）和生长激素抑制素（somatostatin,SST）的抑制性中间神经元（PV+神经元和Sst+神经元））中Dnmt3a和Dnmt1共敲除对学习记忆的影响进行了相关研究。我们通过Cre-Loxp系统分别建立了Dlx5/6-cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox,Pv-cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox和Sst-cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox条件性Dnmt3a和Dnmt1基因共敲除小鼠,通过旷场实验（Open Field,OF）,高架十字迷宫（Elevated Plus Maze,EPM）,转棒（Rota-Rod）,新物体识别（New Object Recognition,NOR）,新位置识别（New Position Recognition,NPR）和Morris水迷宫等一系列行为学范式考察特定GABA能神经元中Dnmt3a和Dnmt1共敲除对小鼠学习记忆的影响,主要研究结果如下:1.选择性共敲除GABA能神经元Dnmt3a和Dnmt1对小鼠学习记忆的影响转棒实验结果显示,与对照Dnmt（3a,1）2flox/2flox小鼠相比,Dlx5/6-cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox条件性基因共敲除小鼠的运动学习能力降低。新物体识别、新位置识别和水迷宫实验结果显示,Dlx5/6-cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox小鼠的新物体识别记忆和新位置识别记忆与对照Dnmt（3a,1）2flox/2flox小鼠相比无明显差别,但其空间记忆（水迷宫实验）存在障碍。2.选择性共敲除PV+神经元Dnmt3a和Dnmt1对小鼠学习记忆的影响高架十字迷宫和旷场实验结果显示,Pv-Cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox条件性基因共敲除小鼠的基础焦虑和自发活动与对照Dnmt（3a,1）2flox/2flox小鼠相比,无异常。转棒实验结果显示,与Dnmt（3a,1）2flox/2flox小鼠相比,Pv-cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox条件性基因共敲除小鼠的运动学习能力无明显差别。水迷宫实验结果显示,与Dnmt（3a,1）2flox/2flox小鼠相比,Pv-cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox条件性基因共敲除小鼠的空间记忆存在障碍。3.选择性共敲除Sst+神经元Dnmt3a和Dnmt1对小鼠学习记忆的影响高架十字迷宫和旷场实验结果显示,Sst-Cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox条件性基因共敲除小鼠的焦虑状态和自发活动与对照Dnmt（3a,1）2flox/2flox小鼠相比,无异常。转棒实验结果显示,与Dnmt（3a,1）2flox/2flox小鼠相比,Sst-cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox条件性基因共敲除小鼠的运动学习能力无明显差别。水迷宫实验结果显示,与Dnmt（3a,1）2flox/2flox小鼠相比,Sst-cre;Dnmt（3a,1）2flox/2flox条件性基因共敲除小鼠的空间记忆存在障碍。综上所述,我们得出结论,选择性在GABA能神经元中共敲除Dnmt3a和Dnmt1影响小鼠的运动学习能力和空间记忆的维持,而在GABA能神经元的两个主要亚型,PV+和Sst+中间神经元中选择性共敲除Dnmt3a和Dnmt1基因主要影响小鼠空间记忆的长期维持。