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面对任何应激情境时机体必然会进行应对,稳态反应机制是机体应对应激的主要手段。在人的一生中,面临着不同形式的应激,值得注意的是大多数人成功地适应了这些应激源,并且保持了健康的行为和生理功能,只有20%-25%的个体暴露在严重的应激事件中会发展成抑郁症等情绪障碍。显然,不是每个人都会患上某种与应激相关的疾病,而是通常存在易感的个体,并且在相当特定的环境条件下表现出特定的行为和生理特征。应对策略是机体面对挑战做出的一个综合的复杂的回应,通过调节适应性/不适应性应激应对,来影响对精神疾病风险的抵抗力/易感性。个体应对应激的可变性潜在机制可以通过社会击败应激的过程进行探索,主动应对通常表现为应对挑战,直面恐惧,在啮齿动物社会遭遇中表现为攻击、防御、探索、逃跑等行为,而被动应对则是避免冲突,在社会遭遇中表现为屈服、回避和僵直不动行为。动物在应对单次急性社会应激时,一般会采取最初的应对方式,但动物经历长期社会击败应激（Chronic Social Defeat Stress,CSDS）是否会改变动物的应对策略;不同应对策略的动物情绪和社会行为是否存在差异,CSDS会对不同应对策略动物情绪和社会行为造成什么样的影响,都还不清楚。五羟色胺系统与应对策略有密切关系,内侧前额叶皮层（Medial Prefrontal Cortex,mPFC）与认知决策和行为密切相关,接受脑干的输入,如背中缝核（Dorsal Raphe Nucleus,DRN）。那么五羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）系统是否参与调节应对CSDS,在不同的应对策略中发挥了怎样的作用也不清楚。由于大脑发育的阶段性,青春期易受外界环境的影响,目前大部分CSDS的研究都关注于青春期。近年来我国新生儿出生率持续走低,社会人口老龄化问题逐渐突出,这个时代成年人身上的生理心理压力日益剧增,成年时期应激相关研究已经成为不可忽视的问题。其中,女性相比于男性对于外界应激更加敏感,但大多数传统的啮齿动物模型中,雌性啮齿动物对同性个体通常不会表现出自发的攻击行为,限制了雌性啮齿动物社会击败应激相关研究。棕色田鼠（Microtus mandarinus）有着单配制、高社会性、低焦虑样水平、雌雄个体对同性个体均有自发的攻击等特点,为长期社会应激对情绪和社会行为影响以及应对策略相关研究提供了有利的条件。本实验采用成年雌性棕色田鼠利用居留—入侵（Resident-intruder）模型对长期社会击败应激、应对策略、情绪、社会行为和5-HT系统之间的联系进行研究。实验主要包括以下内容:不同应对策略成年雌性棕色田鼠群体的划分,行为学测试,相关分子机制探究以及利用化学遗传学操纵5-HT神经投射对应对策略进行改变三方面内容。行为学实验部分包括:利用旷场、高架十字迷宫、悬尾测试和强迫游泳测试对CSDS后不同应对策略成年雌性棕色田鼠情绪的测试;利用社会接近回避实验、三箱测试实验和社会互作实验对社会性及社会认知检测评估。分子生物学实验部分利用免疫荧光染色实验检测背中缝核脑区TPH2的表达情况以及TPH2与cFos蛋白表达情况;根据以上行为学和分子实验结果利用脑立体定位以及化学遗传学技术,在病毒表达后特异性激活/抑制DRN-mPFC 5-HT通路测试相关行为是否发生改变。首先将雌性棕色田鼠根据行为特征划分为主动应对组和被动应对组,然后分别暴露于长期社会击败应激,然后检测情绪和社会行为。行为学测试结果:（1）旷场测试以及高架十字迷宫测试结果表明,主动应对组与被动应对组成年雌性棕色田鼠焦虑样水平不存在差异,CSDS未对主动应对组和被动应对组成年雌性棕色田鼠的焦虑样行为产生影响;（2）悬尾测试和强迫游泳测试结果表明,主动应对组成年雌性棕色田鼠抑郁样水平低于被动应对组,经历CSDS后主动应对组和被动应对组成年雌性棕色田鼠抑郁样行为均有显著上升,但主动应对组抑郁样水平仍低于被动应对组;（3）社会接近回避测试结果表明,主动应对组与被动应对组成年雌性棕色田鼠社会性不存在差异,CSDS导致被动应对组成年雌性棕色田鼠社会性降低;（4）三箱社会认知实验表明,未经历CSDS,主动应对组社会认知水平低于被动应对组,社会性无差异;经历CSDS,导致被动应对组社会性下降,社会认知紊乱,对陌生同性个体产生高度社交回避行为,未对主动应对组社会性及社会认知造成影响;（5）社会互作实验结果表明,CSDS导致了被动应对组成年雌性棕色田鼠攻击、防御、社会探索、非社会探索以及远距离探索等行为减少,僵直、不动、回避、屈服行为增多,屈服潜伏期明显缩短,导致主动应对组成年雌性棕色田鼠社会探索行为减少;（6）利用热板测痛仪对于主动应对组和被动应对组痛敏感度进行测试,发现主动应对组和被动应对组成年雌性棕色田鼠的痛敏感度存在差异,主动应对组的痛敏感度显著高于被动应对组,而且CSDS并未对不同应对策略成年雌性棕色田鼠的痛敏感度造成显著影响。分子生物学实验结果:CSDS降低了被动应对组成年雌性棕色田鼠DRN脑区5-HT神经元的数量,对主动应对组无影响;CSDS导致主动应对组和被动应对组成年雌性棕色田鼠DRN脑区处cFos表达均有增加,但主动应对组cFos表达的增加显著低于被动应对组。化学遗传学实验结果表明,特异性激活5-HTDRN-mPFC通路会导致未经历CSDS的主动应对组成年雌性棕色田鼠抑郁样行为增加,社会性降低,不改变其社会认知水平,而特异性抑制5-HTDRN-mPFC通路,导致经历CSDS的被动应对组成年雌性棕色田鼠抑郁样行为减少,对同性个体社会回避减少,未对其社会认知水平造成影响。腹腔注射叠氮平-N-氧化物（Clozapine N-oxide,CNO）特异性激活/抑制5-HT DRN-mPFC通路对不同策略成年雌性棕色田鼠焦虑样行为均未产生影响。综上所述得到以下结论,（1）未经历CSDS,不同应对策略成年雌性棕色田鼠焦虑样情绪和社会性无明显差异,均表现出低焦虑样水平和高社会性,但是主动应对组抑郁样和社会认知水平低于被动应对组,应对社会击败应激时的表现存在差异;（2）经历CSDS,CSDS显著降低被动应对组社会性和社会认知水平,而对主动组社会性及社会认知水平无影响;CSDS会对成年雌性棕色的应对策略产生影响,使主动应对组朝着被动应对转变,但并未达到被动应对,被动应对组朝着更加被动的趋势发展,其中CSDS对于被动应对组的影响要远远大于主动应对组,CSDS导致被动应对组抑郁样水平显著上升,社会性下降,产生高度社交回避行为,对主动应对组无影响,主动应对组表现出对应激的抵抗力,被动应对组属于应激易感群体,主动应对组的应激反应低于被动应对组。化学遗传学实验表明,5-HT DRN-mPFC通路参与应对策略的调控,CSDS可能通过影响5-HT DRN-mPFC通路,影响不同应对策略成年雌性棕色田鼠抑郁样情绪和社会行为,5-HT DRN-mPFC通路可能参与抑郁样情绪和社会性水平的调控,对焦虑样情绪及社会认知水平无明显调控作用。